Nerlynx
贺俪安（通用名：奈拉替尼 / Neratinib）是一种口服的、强效且不可逆的 泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物由 Puma Biotechnology 开发，在中国境内由 北海康成 负责商业化。贺俪安通过与 EGFR（HER1）、HER2 及 HER4 的激酶结构域形成共价结合，持久阻断下游促癌信号通路。临床上，它被确立为 HER2 阳性早期乳腺癌 强化辅助治疗的金标准，能够显著降低完成曲妥珠单抗治疗后的复发风险，并展现出卓越的 中枢神经系统 保护效能。
分子机制：全家族靶向与不可逆阻断
贺俪安通过其独特的化学性质，在分子水平上实现了对癌细胞生长的“多重封锁”：
- 不可逆共价结合：与第一代 TKI 的竞争性结合不同，贺俪安与 EGFR (Cys797) 及 HER2 (Cys805) 激酶结构域中的 半胱氨酸残基 形成牢固的共价键。这种结合是不可逆的，能够确保持久的信号阻断，直至细胞合成新的激酶蛋白。
- 泛 HER 家族抑制：它不仅针对 HER2，还能同时阻断 EGFR 和 HER4。由于肿瘤细胞常利用不同受体之间的 异源二聚化 来绕过单一受体抑制，贺俪安的全家族打击能力极大降低了由于旁路补偿导致的耐药发生。
- 信号轴多维阻断：通过抑制受体自磷酸化，全面切断了下游的 PI3K/AKT、MAPK 及 mTOR 等促进细胞存活和分裂的关键信号轴。
- 血脑屏障穿透：作为小分子化合物，它具备穿透血脑屏障的潜力，能够直接作用于脑部的微小转移灶，这对 HER2 阳性乳腺癌患者的远期保护至关重要。
临床图谱：ExteNET 研究与核心获益矩阵
| 临床应用场景 | 目标患者分层 | 核心临床结论 |
|---|---|---|
| 强化辅助治疗 | HER2 阳性早期乳腺癌，序贯曲妥珠单抗后 | 显著提高 5 年 iDFS（无侵袭性疾病生存期），死亡或复发风险降低 27%。 |
| HR 阳性 亚组 | HER2+ 且 ER/PR 阳性 患者 | 获益最为显著，5 年 iDFS 获益绝对值可达 5.1%。 |
| 转移性三线治疗 | 联合 卡培他滨 | 相比拉帕替尼方案，显著延长 PFS 并降低脑转移干预需求（NALA 试验）。 |
治疗策略：副作用前置管理与精准给药
- 剂量递增方案：为提高患者耐受性，临床目前普遍推荐采用逐步滴定方案。第一周从 120 mg/天开始，第二周增加至 160 mg/天，第三周起维持标准剂量 240 mg/天。此举可将 3 级 腹泻 的发生率从约 40% 显著降低至 13% 以下。
- 腹泻预防：在治疗初期的两个周期内，通常建议合用 洛哌丁胺 或 蒙脱石散，进行预防性止泻管理。
- 内分泌协同效应：针对 HR 阳性患者，贺俪安能够逆转由于 HER 通路激活导致的内分泌耐药。因此，建议此类患者采用贺俪安强化辅助治疗联合 他莫昔芬 或 芳香化酶抑制剂 的综合策略。
- CNS 保护：对于具有脑转移高风险的患者（如肿瘤负荷大、淋巴结阳性多者），贺俪安的一年期强化治疗应作为改善远期预后的核心选择。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Chan A, et al. (2016). Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 17(3):367-377.
[2] Martin M, et al. (2017). Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer: 5-year analysis of the phase 3 ExteNET trial. The Lancet Oncology.
[3] Saura C, et al. (2020). Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: NALA Trial. Journal of Clinical Oncology.