Neratinib
奈拉替尼（通用名：Neratinib，商品名：贺俪安 / Nerlynx）是一种口服的、强效且不可逆的 泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它通过与 EGFR (HER1)、HER2 及 HER4 的激酶结构域共价结合，持久阻断下游促癌信号通路。奈拉替尼目前被批准用于 HER2 阳性早期乳腺癌 患者在完成曲妥珠单抗辅助治疗后的强化辅助治疗，以及联合卡培他滨用于治疗已接受过两种或以上治疗方案的转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。
分子机制：不可逆的泛 HER 抑制
奈拉替尼属于第二代 HER 家族抑制剂，其核心优势在于“不可逆结合”和“全家族靶向”：
- 共价结合：与第一代可逆性 TKI（如拉帕替尼）不同，奈拉替尼通过其迈克尔加成受体结构与 EGFR (Cys797) 及 HER2 (Cys805) 激酶结构域中的 半胱氨酸残基 形成共价键。这种不可逆的结合能够确保持久的信号阻断，直至新的激酶蛋白被合成。
- 泛 HER 阻断：能够同时抑制 EGFR、HER2 和 HER4。这种广谱性可以有效防止肿瘤细胞通过 HER 家族成员间的异源二聚化产生的 代偿性逃逸。
- 下游信号切断：通过抑制受体自磷酸化，阻断 MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）和 PI3K/AKT 信号通路，诱导肿瘤细胞进入 G1 期停滞并最终发生凋亡。
临床图谱：核心研究与获益矩阵
| 关键研究名称 | 研究设计与人群 | 临床终点与主要结论 |
|---|---|---|
| ExteNET 研究 | HER2+ 早期乳腺癌，序贯曲妥珠单抗后的辅助治疗 | 显著提高 5 年无病生存率 (iDFS)，在 HR 阳性 人群中获益尤为显著。 |
| NALA 研究 | 转移性 HER2+ 乳腺癌，三线及以上治疗 | 联合卡培他滨显著延长 PFS，并降低了 中枢神经系统 (CNS) 转移 的发生风险。 |
| SUMMIT 研究 | 携带 HER2/3 突变 的实体瘤 (篮子试验) | 在 HER2 突变的胆道癌、肺癌等非扩增人群中显示出初步活性。 |
治疗策略：副作用前置管理与精准应用
- 腹泻预防：腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应。当前临床标准建议在首次给药时即开始 洛哌丁胺 的预防性治疗，或采用 剂量递增方案（从 120mg/160mg 开始逐步增加至 240mg），以显著改善患者的耐受性。
- HR 状态指导：临床证据表明，激素受体 (HR) 阳性 且 HER2 阳性的患者从奈拉替尼强化辅助治疗中获益最大，这可能与抑制 HER 通路后逆转了 内分泌耐药 有关。
- 中枢神经系统活性：作为小分子 TKI，奈拉替尼具有一定的 血脑屏障 穿透力，对于预防和治疗 HER2 阳性乳腺癌的脑转移具有重要战略意义。
- 肝功能监测：用药期间应定期复查肝功能，尤其是转氨酶水平，一旦出现 3 级或以上毒性应考虑暂停给药或减量。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Chan A, et al. (2016). Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 17(3):367-377.
[2] Saura C, et al. (2020). Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With >= 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial. Journal of Clinical Oncology.
[3] NCCN Guidelines. Breast Cancer Clinical Practice Guidelines: Systemic Therapy for HER2-Positive Disease. NCCN.