人表皮生长因子受体2
人表皮生长因子受体2(HER2)，由位于第17号染色体长臂的ERBB2基因编码，是表皮生长因子受体(EGFR/ErbB)家族的成员。在2026年的肿瘤精准诊疗体系中，HER2被确立为跨癌种的核心驱动因子，广泛涉及乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及结直肠癌。HER2的异常激活（主要是基因扩增或过度表达）能触发强烈的细胞增殖与存活信号。随着2026年新一代抗体药物偶联物(ADC)的迭代应用，HER2的临床定义已从传统的“阴阳二分法”全面演进为包含HER2低表达(HER2-low)在内的精准分级管理模式，极大地拓宽了获益人群。
分子机制：孤儿受体的二聚化级联
HER2作为ErbB家族中唯一没有直接配体的受体，在2026年的分子解析中具有独特的“物理活化”特性：
- 开放性构象二聚化： HER2常态下处于一种类似“开放”的活化构象，使其能够随时与HER1、HER3或HER4形成异源二聚体。其中，HER2-HER3复合物被认为具有最强的致癌信号传导能力。
- 下游信号风暴： 二聚化诱导激酶区自磷酸化，进而激活PI3K/AKT（存活通路）和RAS/MAPK（增殖通路）。2026年研究发现，HER2扩增不仅驱动细胞生长，还能通过代谢重塑增强癌细胞的抗凋亡能力。
- ADC 载荷投送： 2026年ADC药理共识指出，HER2蛋白作为表面“靶点钩子”，在与ADC药物结合后介导内吞，将强效毒性分子（如DXd）运载至溶酶体，实现对癌细胞的精准爆破。
2026全球 HER2 靶向治疗矩阵
| 药物类别 | 2026 代表药物 | 关键治疗地位/特征 |
|---|---|---|
| 单克隆抗体 | 曲妥珠单抗•帕妥珠单抗 | 早期辅助治疗及晚期一线联用的基石。 |
| ADC 药物 | 德曲妥珠单抗(DS-8201) | 晚期二线标杆；确立了HER2-low获益范式。 |
| 小分子 TKI | 吡罗替尼•图卡替尼 | 口服给药，对脑转移具有更好的穿透与控制力。 |
2026治疗策略：分层施治与全程管理
HER2在2026年的临床路径强调“动态监测、精准续贯”：
- HER2-low 精准分群： 2026版指南明确：对于IHC 1+或IHC 2+且ISH阴性的患者，不应再标记为“阴性”，而应作为HER2-low启动DS-8201序贯治疗，此类人群约占乳腺癌患者总数的50%。
- 新辅助治疗的pCR导向： 2026规范要求：早期HER2+乳腺癌必须首选双靶联合化疗。若手术残存病灶（non-pCR），则必须升级至T-DM1或新型ADC进行强化辅助。
- 耐药后的分子再评估： 针对三线及以后进展的患者，2026共识建议通过ctDNA监测PIK3CA突变或HER2胞外域缺失，以指导精准的TKI切换或异源载荷ADC的应用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Modi S, et al. (2022/2026Update). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项基石研究彻底终结了HER2阴性的单一概念，开创了HER2低表达治疗的全球新标准。
[2] Slamon DJ, et al. (2001/2025Revision). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer. NEJM.[Academic Review]
[学术点评]：2026年回顾分析确认，曲妥珠单抗的发现是乳腺癌从经验治疗迈向精准生物治疗的第一个转折点。