非突变表观遗传重编程
非突变表观遗传重编程（Nonmutational Epigenetic Reprogramming）是癌症十四大特征（Hallmarks of Cancer v3.0, 2022）中新增的独立特征之一。它描述了一种现象：在没有DNA序列突变的情况下，癌细胞通过全面改变DNA甲基化模式、组蛋白修饰以及染色质构象，来调控基因表达，从而获得恶性能力。这种“软件层面”的重写赋予了癌细胞极高的表型可塑性，使其能够去分化为干细胞样状态、跨谱系转分化，并逃避药物的杀伤。这一机制解释了为何许多肿瘤在基因组相对稳定的情况下，依然表现出高度的肿瘤异质性和侵袭性。
三大重编程模式：癌细胞的“变身术”
表观遗传重编程允许癌细胞在不改变基因组“硬件”的情况下，通过重写“软件”来获得生存优势。这主要通过以下三种机制实现：
1. 诱导微环境压力适应 (Microenvironmental Adaptation)
当癌细胞面临缺氧 (Hypoxia) 时，HIF-1α 不仅调节代谢，还会诱导 TET酶 活性改变，导致特定位点的 DNA 去甲基化。这种重编程使得细胞能够开启“生存模式”基因，即使在恶劣条件下也能存活。
2. 驱动表型可塑性 (Driving Phenotypic Plasticity)
这是该特征最致命的后果。通过 EZH2 (组蛋白甲基转移酶) 介导的 H3K27me3 修饰，癌细胞可以关闭分化基因，逆向去分化为干细胞样状态（Stem-like state），或者转分化为另一种细胞类型。
实例： 前列腺癌通过表观遗传重编程关闭雄激素受体表达，转变为神经内分泌癌 (NEPC)，从而逃避激素疗法。
去分化与重编程机制
3. 基因组不稳定性的诱因
全基因组范围内的低甲基化 (Global Hypomethylation) 会激活本应沉默的转座子（如 LINE-1），导致染色体断裂和易位。这意味着表观遗传的混乱可以反过来引发遗传学上的突变（赋能特征的交互作用）。
临床相关：致癌代谢物与Epidrugs
表观遗传重编程不仅仅是理论概念，它直接催生了一类新型抗癌药物——表观遗传药物 (Epidrugs)。
| 病理机制 | 关键靶点/药物 | 临床应用实例 |
|---|---|---|
| 致癌代谢物干扰 (IDH突变 → 2-HG) |
IDH抑制剂 (如 艾伏尼布) |
胶质瘤 / AML。 突变的 IDH 产生 2-HG，抑制 TET 去甲基化酶，导致 DNA 超甲基化。药物可逆转此过程，诱导分化。 |
| 抑癌基因沉默 (启动子高甲基化) |
DNMT抑制剂 (如 阿扎胞苷) |
MDS (骨髓增生异常)。 通过抑制甲基转移酶，重新“唤醒”被沉默的 p15/p16 等抑癌基因。 |
| 染色质异常紧缩 (去乙酰化) |
HDAC抑制剂 (如 西达本胺) |
外周T细胞淋巴瘤。 增加组蛋白乙酰化，松弛染色质结构，激活凋亡程序。 |
| 谱系可塑性锁定 | EZH2抑制剂 (如 他泽司他) |
上皮样肉瘤。 阻断 EZH2 介导的抑制性标记，防止细胞去分化。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Hanahan D. (2022). Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery. 2022;12(1):31-46.
[学术点评]：官方定义。Douglas Hanahan 在此文中正式引入“非突变表观遗传重编程”作为第 13 个特征，强调其独立于基因组不稳定性的致癌作用。
[2] Flavahan WA, Gaskell E, Bernstein BE. (2017). Epigenetic plasticity and the hallmarks of cancer. Science. 2017;357(6348):eaal2380.
[学术点评]：机制综述。详细阐述了表观遗传异常如何赋予癌细胞适应性和可塑性，使其能够逃避达尔文式的自然选择压力。
[3] Suva ML, Riggi N, Bernstein BE. (2013). Epigenetic reprogramming in cancer. Science. 2013;339(6127):1567-1570.
[学术点评]：干性关联。探讨了表观遗传重编程如何使癌细胞获得类似干细胞的特性（Stemness），是肿瘤复发的根源。
[4] Jones PA, Baylin SB. (2007). The epigenomics of cancer. Cell. 2007;128(4):683-692.
[学术点评]：经典回顾。系统总结了 DNA 甲基化和组蛋白修饰在癌症中的异常模式，奠定了表观遗传药物开发的理论基础。