表型可塑性
表型可塑性（Phenotypic Plasticity）是癌症十四大特征（Hallmarks of Cancer v3.0, 2022）中新增的核心维度之一。它指的是癌细胞在不改变 DNA 序列（无新突变）的情况下，通过改变基因表达程序，从一种细胞状态切换到另一种状态的能力。这种“变色龙”般的特性使癌细胞能够适应微环境压力或药物攻击。常见的形式包括：去分化（倒退回干细胞样状态）、转分化（跨谱系变成另一种细胞类型，如腺癌变神经内分泌癌）和上皮间质转化 (EMT)。表型可塑性是导致靶向治疗获得性耐药和肿瘤复发的主要非遗传机制。
分子机制：不改密码，只改开关
与依赖 DNA 突变（硬件改变）不同，表型可塑性主要依赖表观遗传学（软件重写）。通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰和转录因子的重组，癌细胞可以开启或关闭特定的分化程序。
- 去分化 (Dedifferentiation)：
分化成熟的癌细胞逆向退回到类似肿瘤干细胞 (CSC) 的状态。它们通过上调 SOX2、OCT4 或 NANOG 等干性因子，获得无限增殖和多向分化的潜能，对化疗极不敏感。 - 转分化 (Transdifferentiation)：
也被称为谱系可塑性 (Lineage Plasticity)。癌细胞完全改变其身份，变成另一种对当前治疗不敏感的细胞类型。
例子： 接受抗雄激素治疗的前列腺癌细胞，关闭雄激素受体 (AR) 程序，开启神经元特征程序，转变为神经内分泌前列腺癌 (NEPC)。 - 上皮-间质转化 (EMT)：
上皮来源的癌细胞丢失细胞间连接（如 E-cadherin），获得间质细胞的运动能力。这不仅促进转移，还直接赋予细胞抗凋亡的能力。关键转录因子包括 Snail, Twist, ZEB1。
EMT过程示意图
临床图谱：治疗诱导的变身
诊断挑战
表型可塑性是“复发活检”的重要理由。当肿瘤对靶向药耐药时，其病理类型可能已经改变，原来的靶点可能已经消失。
| 原发肿瘤 | 治疗压力 | 可塑性转化结果 | 临床后果 |
|---|---|---|---|
| 前列腺腺癌 (AR阳性) |
强效抗雄激素治疗 (如 恩杂鲁胺) |
→ 神经内分泌前列腺癌 (NEPC) | 丢失 AR 靶点，不再对激素治疗敏感，需转为含铂化疗。 |
| 肺腺癌 (EGFR突变) |
EGFR TKI 治疗 (如 奥希替尼) |
→ 小细胞肺癌 (SCLC) 转化 (约占耐药的 5-10%) |
获得 SCLC 特征（如 RB1 缺失），对 TKI 完全耐药，恶性程度剧增。 |
| 黑色素瘤 | BRAF/MEK 抑制剂 | → 去分化间质表型 (AXL高表达) |
对靶向药耐药，但可能对免疫治疗更敏感。 |
治疗策略：封锁变身路径
既然可塑性依赖于表观遗传重塑，靶向相关的修饰酶成为新的治疗方向。
- EZH2 抑制剂：
EZH2 是表型转化的关键表观遗传驱动子（特别是在 NEPC 中）。药物如 他泽司他 (Tazemetostat) 试图阻断这一过程。 - 分化治疗 (Differentiation Therapy)：
利用全反式维甲酸 (ATRA) 或 IDH 抑制剂，强制将去分化的癌细胞诱导回成熟、良性的分化状态（如在 APL 白血病中的成功应用）。 - 联合治疗：
在特定治疗（如抗雄激素）开始时，同时联合使用 EZH2 抑制剂或其他可塑性阻断剂，以防止耐药克隆的出现。
学术参考文献与权威点评
[1] Hanahan D. (2022). Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery. 2022;12(1):31-46.
[学术点评]：定义来源。该文正式将“解锁表型可塑性”列为癌症的第 11 个特征，系统论述了其在非突变耐药中的核心地位。
[2] Gupta PB, et al. (2011). Stochastic state transitions give rise to phenotypic equilibrium in populations of cancer cells. Cell. 2011;146(4):633-644.
[学术点评]：机制突破。该研究利用乳腺癌模型证明，癌细胞可以随机地在干细胞样状态和分化状态之间切换，推翻了单向分化的传统层级模型。
[3] Beltran H, et al. (2016). Divergent clonal evolution of castration-resistant neuroendocrine prostate cancer. Nature Medicine. 2016;22(3):298-305.
[学术点评]：临床实证。通过全基因组测序，证实了神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 并非源自独立的克隆，而是由原来的腺癌细胞通过“谱系可塑性”演化而来。
[4] Quintanal-Villalonga A, et al. (2020). Lineage plasticity in cancer: a shared pathway of therapeutic resistance. Nature Reviews Clinical Oncology. 2020;17(6):360-371.
[学术点评]：综述总结。详细总结了肺癌和前列腺癌中谱系可塑性的分子机制（如 RB1/TP53 缺失），并讨论了潜在的靶向治疗策略。