癌症十四大特征
癌症十四大特征（The 14 Hallmarks of Cancer）是肿瘤生物学理论的最新版本，由 Douglas Hanahan 于 2022 年在经典的“十大特征”基础上扩充而成。这一理论框架整合了过去十年癌症研究的突破性进展，将原有的 10 个特征扩展至 14 个。新增的四个维度包括：解锁表型可塑性、非突变表观遗传重编程、多态性微生物组以及衰老细胞。这一更新不仅强调了肿瘤细胞自身的复杂性，更突出了全身系统性因素（如肠道菌群、神经系统）在肿瘤发生发展中的关键作用，为新一代组合疗法提供了理论蓝图。
图谱演进：从 6 到 10 再到 14
癌症特征理论经历了三次重大迭代。目前的 14 大特征可以分为三类：核心功能能力 (Capabilities)、新兴特征 (Emerging Hallmarks) 和赋能特征 (Enabling Characteristics)。
| 分类 | 包含特征 (中文/英文) | 代表性药物靶点 |
|---|---|---|
| 经典核心能力 (2000 原版) |
1. 持续增殖信号 (Proliferative Signaling) | EGFR, BRAF, MEK 抑制剂 |
| 2. 逃避生长抑制 (Growth Suppressors) | CDK4/6 抑制剂 | |
| 3. 抵抗细胞死亡 (Resisting Cell Death) | BCL-2 抑制剂 (维奈克拉) | |
| 4. 启用复制永生 (Replicative Immortality) | 端粒酶抑制剂 | |
| 5. 诱导血管生成 (Angiogenesis) | VEGF 单抗 (贝伐珠单抗) | |
| 6. 激活侵袭转移 (Invasion & Metastasis) | MET 抑制剂 | |
| 2011 扩充版 | 7. 能量代谢重编程 (Energy Metabolism) | 糖酵解/IDH抑制剂 |
| 8. 逃避免疫破坏 (Immune Destruction) | PD-1 / CTLA-4 单抗 | |
| 9. 基因组不稳定 (Genome Instability) *赋能 | PARP抑制剂 | |
| 10. 促肿瘤炎症 (Tumor-Promoting Inflammation) *赋能 | COX-2 抑制剂 / IL-1β 抗体 | |
| 2022 新维度 (New Dimensions) |
11. 解锁表型可塑性 (Phenotypic Plasticity) | 分化诱导剂 / 表观遗传药物 |
| 12. 衰老细胞 (Senescent Cells) | Senolytics (抗衰老药) | |
| 13. 非突变表观遗传重编程 (Epigenetic Reprogramming) *赋能 | HDAC抑制剂 / DNMT抑制剂 | |
| 14. 多态性微生物组 (Polymorphic Microbiomes) *赋能 | FMT (粪菌移植) / 抗生素 |
深度解析：四大“新维度” (New Dimensions)
2022 年版的更新着重解决了为什么某些肿瘤在基因突变没有显著变化的情况下，依然能耐药、复发或转移的问题。
11. 解锁表型可塑性 (Unlocking Phenotypic Plasticity)
定义： 癌细胞为了适应压力（如药物治疗），可以改变其分化状态，而不是仅仅依赖基因突变。
机制：
- 去分化 (Dedifferentiation)： 回到类似干细胞的状态（Cancer Stem Cells）。
- 转分化 (Transdifferentiation)： 变成另一种完全不同的细胞类型。例如，前列腺腺癌在抗雄激素治疗后，转变为神经内分泌前列腺癌 (NEPC)，从而不再依赖雄激素受体。
癌细胞的去分化与转分化
13. 非突变表观遗传重编程 (Epigenetic Reprogramming)
定义： 这是一个“赋能特征”。除了 DNA 序列突变（基因组不稳定），基因表达的调控异常也是癌症的核心驱动力。
机制：
包括 DNA 的过度甲基化（沉默抑癌基因）、组蛋白修饰改变以及染色质重塑。这种机制使得肿瘤具有极高的异质性。例如，胶质瘤中的组蛋白 H3K27M 突变就是通过广泛的表观遗传重塑致癌的。
14. 多态性微生物组 (Polymorphic Microbiomes)
定义： 这是一个“赋能特征”。人体共生的细菌、真菌和病毒（统称微生物组）是肿瘤发生的直接参与者或调节者。
临床关联：
- 促癌： 某些特定菌群（如具核梭杆菌）可直接促进结直肠癌发生。
- 影响疗效： 肠道中的 Akkermansia muciniphila (Akk菌) 丰度与 PD-1 免疫治疗的响应率呈正相关。这使得“粪菌移植”成为增强免疫治疗的新策略。
肠道菌群调节抗肿瘤免疫
12. 衰老细胞 (Senescent Cells)
定义： 细胞衰老原本是一种抑制肿瘤的机制（停止分裂），但有些衰老细胞并未死亡，而是转化为“僵尸细胞”。
机制：
它们分泌大量的炎性因子、生长因子和蛋白酶，称为 SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype)。这些因子会改变微环境，刺激邻近的肿瘤细胞生长和侵袭，并招募免疫抑制细胞。
学术参考文献与权威点评
[1] Hanahan D. (2022). Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery. 2022;12(1):31-46.
[学术点评]：最新里程碑。Douglas Hanahan 独作综述，正式提出了 2022 版的“新维度”，将癌症特征从 10 个扩充为 14 个，重点引入了表型可塑性和微生物组的概念。
[2] Hanahan D, Weinberg RA. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011;144(5):646-674.
[学术点评]：经典版本。确立了“十大特征”的基础，引入了代谢重编程和免疫逃逸，是过去十年肿瘤学引用率最高的文献之一。
[3] Flavahan WA, Gaskell E, Bernstein BE. (2017). Epigenetic plasticity and the hallmarks of cancer. Science. 2017;357(6348):eaal2380.
[学术点评]：机制补充。深入探讨了表观遗传异常如何作为一种独立于基因突变的机制，赋予癌细胞适应性和可塑性。
[4] Sepulveda-Falla D, et al. (2019). Microbiome and Cancer: From Pathogenesis to Therapy. Nature Reviews Cancer. 2019;19(12):651-664.
[学术点评]：赋能特征验证。系统总结了微生物组在不同癌种中的作用，支持将其纳入癌症的新兴核心特征。