德非替尼
德非替尼（Derazantinib），研发代码为 ARQ 087，是一种口服的、具有多激酶抑制活性的强效泛 FGFR 抑制剂。它不仅能高度选择性地抑制 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3，还对 RET、CSF-1R 和 KIT 等激酶表现出显著的抑制活性。德非替尼 目前在临床上主要用于治疗携带 FGFR2 基因融合 或突变的 肝内胆管癌（iCCA）。其独特的“多靶点”设计使其在阻断肿瘤细胞增殖信号的同时，能通过调节 肿瘤微环境 中的免疫细胞浸润，为 精准医疗 框架下的胆道系统肿瘤治疗提供了差异化方案。
治疗机制：多靶点协同的信号阻断
德非替尼 的临床价值源于其超越了单一 FGFR 通路的抑制策略，通过以下多重机制实现抗肿瘤目标：
- 泛 FGFR 家族抑制：德非替尼作为 ATP 竞争性 激酶抑制剂，能够阻断 FGFR1、2、3 亚型的自身磷酸化，直接切断下游的 MAPK 和 PI3K-AKT 促癌生长信号，对 FGFR2 融合 驱动的细胞具有极强的生长抑制作用。
- 调节微环境免疫：通过有效抑制 CSF-1R，该药能够减少肿瘤组织内 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的募集与极化。巨噬细胞的减少不仅降低了血管生成因子的释放，还打破了微环境的免疫抑制屏障，可能增强机体对肿瘤的免疫清除。
- 旁路信号控制：抑制 RET 及 KIT 等相关受体，有助于在复杂的实体瘤背景中封锁潜在的补偿性生存通路，从而在一定程度上延缓 获得性耐药 的发生。
临床进展矩阵：FIDES-01 研究
| 评价队列 | 关键疗效指标 | 数据结论 |
|---|---|---|
| FGFR2 融合 iCCA | 客观缓解率 (ORR) | 展现出约 21% 的缓解率，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7-8.0 个月。 |
| FGFR2 突变/扩增 | 疾病控制率 (DCR) | 在非融合性 FGFR2 变异患者中亦观察到显著的 DCR，拓宽了受益人群。 |
| 安全性特征 | 整体耐受性良好。主要副作用为 高磷血症、乏力及可逆性眼部毒性（CSCR），但严重程度通常较低。 |
诊疗策略：基于分子图谱的个体化方案
德非替尼 的应用标志着胆道系统肿瘤管理从传统经验医学向 精准医疗 的跨越：
- 分子伴随诊断：必须通过 二代测序（NGS）确定 FGFR2 的基因重排或融合状态。德非替尼的独特性在于它对某些点突变亚型也有活性，这为更广泛的患者提供了可能。
- 靶向副作用监测：尽管其多靶点特性带来了获益，但也需密切监测 高磷血症。临床管理需定期检查血磷，并根据需要使用磷酸盐结合剂。
- 免疫协同潜力：基于其对 CSF-1R 的抑制，临床上正在积极探索德非替尼联合 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂的方案，旨在将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mazzaferro V, et al. (2019). Derazantinib (ARQ 087) in advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 gene fusions: results from a phase I/II study. British Journal of Cancer.
[权威点评]：该研究初步确立了德非替尼在携带 FGFR2 变异的胆管癌中的有效性，特别是在处理难治性病例方面的价值。
[2] Basilea Clinical Update. (2024). FIDES-01 Trial final results for derazantinib in patients with FGFR2-rearranged intrahepatic cholangiocarcinoma. ASCO GI 2024 (Abstract 432).[Academic Review]
[学术点评]：总结了德非替尼作为多靶点抑制剂在真实世界临床分层中的定位，尤其强调了其对非融合变异的覆盖。