塞帕替尼
塞帕替尼（Selpercatinib，商品名：Retevmo / 睿妥）是一种首创的（First-in-class）、高选择性口服 RET 激酶 抑制剂。它通过竞争性结合 RET 蛋白的 ATP 结合位点，精准阻断由 RET 基因融合 或 RET 基因突变 引起的异常信号传导。作为精准肿瘤学的重大突破，塞帕替尼改变了携带 RET 变异的 非小细胞肺癌（NSCLC）和 甲状腺癌 患者的治疗格局，其临床疗效显著优于传统化疗或多靶点激酶抑制剂。基于 LIBRETTO-001 等关键研究数据，塞帕替尼已在全球范围内成为 RET 阳性肿瘤的一线标准治疗方案。
分子机制：精准靶向 RET 驱动通路
塞帕替尼的药理活性在于其对 RET 激酶的高效辨别力和强大的中枢神经系统渗透能力：
- ATP 竞争性抑制： 塞帕替尼结合在 RET 激酶域的 ATP 结合口袋。通过这种方式，它阻止了 RET 蛋白的自身磷酸化，进而阻断下游 MAPK、PI3K/Akt 和 STAT 等致癌信号通路的激活。
- 广谱突变活性： 不同于早期的多靶点抑制剂（如卡博替尼），塞帕替尼对多种常见的 RET 融合（如 KIF5B-RET、CCDC6-RET）以及 RET 门控突变（如 V804L/M）均展现出强效抑制。
- 血脑屏障穿透性： 临床研究证实塞帕替尼具有优异的脑部渗透能力，能够有效控制 RET 阳性癌症患者的 脑转移 病灶。
- 亚型选择性： 塞帕替尼对 RET 的选择性显著高于其他激酶家族（如 VEGFR、FGFR），这在提高疗效的同时，大幅降低了由于脱靶引起的副作用。
临床景观：LIBRETTO 系列研究数据矩阵
| 适应症群体 | 关键临床数据 (ORR) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 初治 RET 融合 NSCLC | 客观缓解率达 84% 左右 | 确立了 RET 抑制剂作为一线治疗的优越性。 |
| 经治 RET 融合 NSCLC | 客观缓解率约 64% | 在含铂化疗失败后仍具有极强的后线挽救能力。 |
| RET 突变甲状腺髓样癌 | 缓解率通常在 69% 至 73% | 针对遗传性与散发性 MTC 实现了精准突破。 |
治疗策略：伴随诊断与安全性管理
- 分子筛查规范： 在启动塞帕替尼治疗前，必须通过 NGS 二代测序 或 FISH 检测确认 RET 基因变异状态。不建议在未明确基因状态的情况下经验性用药。
- 心血管监测： 塞帕替尼可能引起 高血压 和 QT 间期延长。治疗期间需定期监测血压及心电图。
- 肝毒性防范： 需密切监测 ALT/AST 水平。若出现 3 级或以上升高，应遵循剂量调整规范进行减量或暂停给药。
- 药物相互作用： 塞帕替尼主要通过 CYP3A4 代谢，应避免与强效 CYP3A4 抑制剂 或诱导剂联用。同时，应注意其与质子泵抑制剂（PPI）的相互作用，建议随食服用以平衡吸收。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 383(9):813-824.
[核心点评]：奠定了塞帕替尼在 RET 阳性 NSCLC 治疗中一线与后线治疗地位的关键研究。
[2] Wirth LJ, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. NEJM. 383(9):825-835.
[临床价值]：系统证实了该药物在 RET 突变及融合甲状腺癌中的高度有效性。