依米贝妥单抗
依米贝妥单抗（Emibetuzumab）是一种创新的、针对肝细胞生长因子受体（MET）的人源化二价单克隆抗体。该药物由礼来（Eli Lilly）研发，具备独特的双重抗肿瘤机制：既能阻断配体HGF与MET受体的结合，又能诱导MET受体从细胞表面内吞并降解。在临床实践中，依米贝妥单抗主要用于治疗MET过表达或扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）及胃癌。特别是在克服EGFR-TKI获得性耐药方面，其通过抑制MET旁路激活展现了显著的药理价值。
分子机制：双重靶向阻断与降解
依米贝妥单抗的设计巧妙结合了“空间位阻”与“生物降解”两种策略，其抗肿瘤效应通过以下路径实现：
- 阻断HGF结合：作为一种二价抗体，依米贝妥单抗能够高亲和力竞争结合MET受体的胞外结构域，阻止肝细胞生长因子（HGF）诱导的受体二聚化，从而切断经典的下游信号转导。
- 内源性受体降解：与许多仅起阻断作用的抗体不同，该药能有效诱导细胞表面的MET受体内吞并进入溶酶体。这导致了总受体水平的下降，对HGF依赖型和非依赖型激活均有抑制作用。
- 抑制旁路激活：在EGFR突变的肺癌中，MET扩增是导致TKI耐药的主要旁路。依米贝妥单抗通过清理这些“代偿性”受体，恢复了肿瘤对生长抑制信号的敏感性。
临床研究与应用数据矩阵
| 临床研究领域 | 联合方案 | 关键数据地位 |
|---|---|---|
| NSCLC (TKI耐药) | 联合厄洛替尼 | 在MET高表达亚群中展现出延长无进展生存期(PFS)的潜力。 |
| 转移性胃癌 | 单药及联合化疗 | 探索针对MET扩增型晚期胃癌的后线解救疗效。 |
| 药代动力学 | 多项I期研究 | 证实了其作为大分子抗体在人体内良好的半衰期与安全性。 |
诊疗策略：标志物驱动与联合增效
- MET表达精准分层：由于全人群获益不明显，临床中通过IHC（免疫组化）得分（如3+）或FISH检测MET/CEP7比例来筛选高获益人群。
- 克服耐药联合：对于第三代EGFR-TKI耐药且伴有MET扩增的患者，依米贝妥单抗联合奥希替尼等药物是当前重要的探索方向。
- 不良反应监控：主要副作用包含外周水肿、疲劳及消化道反应。由于其属于生物大分子，需警惕偶发的输注反应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Scagliotti GV, et al. (2020). Erlotinib with or without emibetuzumab in previously untreated patients with EGFR-mutation-positive NSCLC. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了针对MET高表达亚群进行精准分层治疗的必要性，为大分子MET抑制剂的应用指明了方向。
[2] Camidge DR, et al. (2014). A phase I study of LY2875358 (emibetuzumab), a bivalent MET antibody, in patients with advanced solid tumors. The Lancet Oncology.
[核心价值]：首次在人体中验证了依米贝妥单抗诱导MET降解的生物学效应。