奥纳妥珠单抗
奥纳妥珠单抗（Onartuzumab，商品名曾定为MetMAb）是一种创新的、针对肝细胞生长因子受体（MET）的人源化单价单克隆抗体。该药物由罗氏旗下的基因泰克（Genentech）研发，采用独特的“单臂”（One-armed）分子结构设计。其核心药理作用是特异性结合MET受体的胞外SEMA结构域，从而物理阻断配体HGF（肝细胞生长因子）的结合。奥纳妥珠单抗在肿瘤学研究史上具有重要地位，不仅因为它针对EGFR-TKI耐药后的旁路激活提供了治疗思路，更因为它在精准医疗标志物筛选及抗体结构工程领域提供了深刻的临床启示。
作用机制：单价抗体的抗激动策略
奥纳妥珠单抗的设计核心在于克服传统二价抗体在靶向MET受体时可能诱发的激动作用：
- 单价结构设计：传统的二价抗体（具有两个结合位点）容易使两个MET受体发生交联（Clustering），从而模拟配体作用触发信号。奥纳妥珠单抗通过去除一个抗原结合臂（Fab），确保即使结合也无法诱导受体二聚化。
- 竞争性阻断HGF：该抗体结合在MET受体的SEMA结构域，这正是肝细胞生长因子（HGF）的结合点。通过物理遮蔽，阻断了由HGF介导的下游PI3K/AKT及RAS/MAPK通路的激活。
- 协同克服耐药：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET通路的激活是EGFR-TKI（如厄洛替尼）常见的耐药机制。奥纳妥珠单抗旨在通过联合用药，封锁这一代偿性旁路。
核心临床研究概览
| 试验名称 | 研究人群/分期 | 临床启示与结论 |
|---|---|---|
| METLung研究 | MET阳性晚期NSCLC (III期) | 联合厄洛替尼未能显著延长OS，由于IHC筛选标准不够精准而终止。 |
| OAM4558g研究 | 晚期NSCLC (II期) | 在MET IHC高表达亚群中观察到显著的PFS获益，为后续研发提供依据。 |
| YO25637研究 | HER2阴性转移性胃癌 | 探索MET抑制剂在消化道肿瘤中的广谱应用价值。 |
诊疗策略：从IHC到精准标志物的反思
虽然奥纳妥珠单抗在III期试验中遭遇挫折，但它对当前精准肿瘤学的策略制定具有深远影响：
- 标志物筛选的严谨性：METLung试验失败的主要原因被归结为使用免疫组化（IHC 2+/3+）作为唯一筛选标准，无法区分真正的驱动突变（如MET扩增或14外显子跳变）与蛋白的一般性高表达。
- 单价抗体工艺：该药成功验证了单臂抗体在大规模生产及人体安全性方面的可行性，为后续如埃万妥单抗（双抗）的设计奠定了技术基础。
- 联合治疗窗口：目前的共识倾向于在EGFR-TKI进展后的极早期，通过NGS明确MET状态，而非盲目在全人群中使用MET抑制剂。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Spigel DR, et al. (2013). Randomized Phase II Trial of Onartuzumab in Combination With Erlotinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. The Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项II期研究初步展示了MET高表达亚群的生存获益，是奥纳妥珠单抗研发的巅峰期。
[2] Spigel DR, et al. (2017). Onartuzumab plus Erlotinib versus Erlotinib in Previously Treated Stage IIIB or IV NSCLC with MET-Positive Tumors (METLung). The Journal of Clinical Oncology.
[核心价值]：系统性地总结了III期失败的原因，为后续MET通路药物的标志物选择敲响了警钟。