ZRC-3256
ZRC-3256 是一种处于临床研究阶段的首创（First-in-class）双特异性抗体（BsAb），同时靶向免疫检查点 PD-L1（程序性死亡配体 1）和 TIGIT（具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体）。该分子旨在通过单一制剂实现对肿瘤免疫逃逸路径的双重阻断。在晚期实体瘤中，PD-1/PD-L1 轴与 TIGIT 轴共同构成了抑制性免疫微环境，ZRC-3256 通过协同激活效应 T 细胞和 NK 细胞，展现出比单靶点单抗更强的抗肿瘤免疫应答潜力。
分子机制：双重免疫制动的解除
ZRC-3256 通过精确的分子设计，在肿瘤微环境中发挥两层递进的免疫激活作用：
- 第一层：PD-L1 信号切断。 抗体的 PD-L1 结合端阻断肿瘤细胞上的 PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 结合，消除主要免疫制动信号，防止 T 细胞耗竭。
- 第二层：TIGIT 旁路阻滞。 TIGIT 结合端阻断 T 细胞及 NK 细胞表面的 TIGIT 受体与其配体 PVR (CD155) 的作用。TIGIT 抑制通常作为 PD-1 抑制后的补充，能进一步增强淋巴细胞的细胞毒性。
- ADCC 与增强杀伤： 该分子通常保留了优化后的 Fc 段功能，可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）直接杀伤表达 PD-L1 的肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫抑制细胞（如 Treg）。
- 协同效应： 基础研究证明，PD-1 和 TIGIT 在耗竭性 T 细胞上高度共表达。ZRC-3256 的双靶点设计比联合两种单抗具有更佳的受体占有率及协同动力学特征。
临床景观：晚期实体瘤的精准攻坚
| 试验代号 | 目标群体 | 临床研究重点 |
|---|---|---|
| NCT04861272 | 既往经治的晚期实体瘤患者（如肺癌、黑色素瘤）。 | 评价 ZRC-3256 的安全性、耐受性、PK 特征以及最大耐受剂量 (MTD)。 |
| 剂量递增研究 | 化疗或免疫治疗失败人群。 | 评估双抗能否逆转由于 TIGIT 介导的针对 PD-1 抑制剂的耐药性。 |
治疗策略：安全性监控与毒性管理
- 给药周期： 临床研究中通常采用每 2 周或每 3 周一次的周期性静脉给药，旨在维持外周血中高密度的受体占有。
- 免疫相关不良反应 (irAEs)： 需重点监测 免疫性肺炎、免疫性肝炎及皮疹。双重免疫阻断可能导致更广泛的免疫激活，因此需严密随访患者的自身免疫体征。
- 患者分层： 建议通过免疫组化 (IHC) 检测肿瘤组织的 PD-L1 表达量 和 T 细胞浸润程度，以预测疗效。
- 联合用药趋势： 正在探索 ZRC-3256 与低剂量化疗或 抗血管生成药物 的联合，以重塑肿瘤物理屏障，增强抗体渗透。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zydus Lifesciences Portfolio. (2021). Discovery and Preclinical Characterization of ZRC-3256: A novel PD-L1/TIGIT bispecific antibody. Molecular Cancer Therapeutics update review.
[核心点评]：披露了 ZRC-3256 在激活 T 细胞功能方面优于 PD-L1 或 TIGIT 单抗联合使用的体外证据。
[2] He X, et al. (2022 Review). Next-generation bispecific antibodies targeting PD-1/PD-L1 and TIGIT for cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology.