VEGF
VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor），即血管内皮生长因子，是诱导血管生成（Angiogenesis）最关键的信号蛋白。它不仅调控胚胎发育过程中的血管发生，更是肿瘤生长和转移所必需的“燃料”。肿瘤细胞通过分泌 VEGF，诱导周围血管向肿瘤内部生长，从而获得氧气和营养，这一过程被称为“血管生成开关”（Angiogenic Switch）。VEGF 家族包括 VEGF-A、-B、-C、-D 及 PGF，其中 VEGF-A 是生物学功能最重要、也是抗癌药物开发最核心的靶点。VEGF 的表达受缺氧诱导因子 HIF-1α 的直接调控。在临床上，靶向 VEGF 及其受体（VEGFR）的药物（如贝伐珠单抗、阿柏西普）已成为结直肠癌、肺癌、肾癌及眼底新生血管疾病（如 AMD）的标准治疗。
分子机制：肿瘤的生命线
VEGF 信号通路是连接缺氧微环境与血管生成的桥梁。
- 上游调控 (Hypoxia Driven)：
当肿瘤体积增大导致内部缺氧时，转录因子 HIF-1α 稳定并入核，结合 VEGF 基因启动子上的缺氧反应元件 (HRE)，启动 VEGF 的转录和分泌。 - 受体结合与激活：
分泌到细胞外的 VEGF-A 以同源二聚体的形式，主要结合血管内皮细胞表面的 VEGFR2 (KDR)。虽然 VEGFR1 亲和力更高，但 VEGFR2 才是主要的信号转导受体。结合导致受体二聚化和酪氨酸激酶自磷酸化。 - 下游效应 (Biological Effects)：
激活的 VEGFR2 启动 RAS-MAPK 通路（促进内皮细胞增殖）和 PI3K-AKT 通路（促进存活和血管通透性）。结果是：
1. 血管生成 (Angiogenesis)： 已有血管出芽，形成新血管网。
2. 血管通透性增加 (Permeability)： 导致血浆蛋白外渗（即 VEGF 原名“血管通透因子 VPF”的原因），引起组织水肿和腹水。
VEGF/VEGFR2 信号通路与血管生成
临床景观：癌症与眼病的双重战场
抗血管生成的广泛应用
VEGF 是目前应用最广泛的肿瘤微环境靶点之一，同时也是致盲性眼病的主要治疗靶点。
| 领域 | 主要疾病 | 病理生理与治疗 |
|---|---|---|
| 实体肿瘤 | 结直肠癌 (CRC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 肾细胞癌 (RCC) |
• CRC/NSCLC： 联合化疗使用，使血管“正常化”，提高化疗药物递送。
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| 眼科疾病 | 湿性黄斑变性 (wAMD) 糖尿病视网膜病变 (DR) |
眼底缺氧导致 VEGF 升高，引起异常新生血管生长和渗漏，导致视力丧失。玻璃体腔注射抗 VEGF 药物（如雷珠单抗）是挽救视力的“金标准”。 |
| 妇科肿瘤 | 卵巢癌 宫颈癌 |
贝伐珠单抗获批用于卵巢癌的一线维持治疗及复发治疗；也是晚期宫颈癌的重要生存获益药物。 |
治疗策略：配体中和与受体阻断
抗 VEGF 治疗主要有三类策略：单抗（中和配体）、融合蛋白（诱饵受体）和小分子 TKI（阻断受体）。
- 抗 VEGF 单克隆抗体：
贝伐珠单抗 (Bevacizumab / Avastin)：人源化单抗，结合并中和循环中的 VEGF-A。是全球首个获批的抗血管生成药物。
雷珠单抗 (Ranibizumab)：贝伐珠单抗的 Fab 片段，亲和力更高，专门用于眼科，穿透性好。 - 重组融合蛋白 (VEGF-Trap)：
阿柏西普 (Aflibercept)：由 VEGFR1 和 VEGFR2 的胞外域与 IgG Fc 段融合而成。它像“诱饵”一样结合 VEGF-A、VEGF-B 和 PGF，亲和力比天然受体更强。 - 小分子多靶点 TKI：
舒尼替尼、索拉非尼、乐伐替尼、安罗替尼。这些药物在细胞内竞争性阻断 VEGFR 的 ATP 结合口袋，同时通常也抑制 PDGFR、KIT 等，具有广谱抗癌活性，常用于肾癌、肝癌和甲状腺癌。
学术参考文献与权威点评
[1] Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, et al. (1989). Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science. 1989;246(4935):1306-1309.
[发现之源]：Napoleone Ferrara 团队在 Genentech 的开创性工作，首次克隆并测序了 VEGF，证明其为一种特异性作用于内皮细胞的分泌型生长因子，开启了抗血管生成治疗时代。
[2] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. (2004). Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine. 2004;350(23):2335-2342.
[临床里程碑]：关键的 III 期试验，首次证明在化疗（IFL方案）基础上加用贝伐珠单抗可显著延长转移性结直肠癌患者的生存期，确立了抗 VEGF 药物作为癌症标准疗法的地位。
[3] Jain RK. (2005). Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307(5706):58-62.
[理论基石]：Rakesh Jain 教授提出了著名的“血管正常化”理论，解释了抗 VEGF 药物并非简单地“饿死”肿瘤，而是通过暂时修复异常的肿瘤血管，改善氧合和药物递送，从而与放化疗产生协同作用。
[4] Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. (2006). Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. New England Journal of Medicine. 2006;355(14):1419-1431.
[眼科突破]：MARINA 研究。证实了抗 VEGF 药物（雷珠单抗）在湿性黄斑变性中的革命性疗效，不仅阻止了视力下降，甚至使许多患者视力得到改善。