Sotrastaurin

索曲妥林（Sotrastaurin；研发代号：AEB071）是一种具有口服活性的、强效且高选择性的 蛋白激酶 C（PKC）抑制剂。它由 诺华 开发，最初旨在作为一种非钙调磷酸酶抑制剂类 免疫抑制剂，用于预防器官移植排斥反应和治疗 银屑病。随着精准医学的发展，其研究重心已转向针对 GNAQ 或 GNA11 基因突变驱动的 葡萄膜黑色素瘤（UM）。索曲妥林通过阻断 PKC 介导的信号级联，为这类缺乏有效治疗手段的恶性肿瘤提供了重要的靶向干预新路径。

索曲妥林 (Sotrastaurin)

Potent PKC Family Inhibitor · 点击展开

AEB071 Chemical
Maleimide Derivative

研发机构: 诺华 (Novartis)

核心靶点	PKC 家族
药物类型	小分子激酶抑制剂
分子式	$C_{25}H_{22}N_{6}O_{2}$
CAS 登记号	425637-18-9
临床阶段	II/III 期 (UM/移植)
主要应用	葡萄膜黑色素瘤

分子药理：跨越亚型的 PKC 全面拦截

索曲妥林通过竞争性结合 PKC 激酶结构域的 ATP 位点起效，其作用具有显著的亚型多样性：

• 抑制 T 细胞活化： 在免疫领域，索曲妥林强效抑制 PKCθ。PKC$\theta$ 是 T 细胞受体（TCR）信号传导的关键，其抑制可直接下调 NF-κB 的激活，从而阻止器官移植后的排斥反应，且不具有环孢素的肾毒性。
• 切断肿瘤致癌轴： 在 葡萄膜黑色素瘤 中，80% 以上的患者存在 GNAQ/GNA11 突变。这些突变导致 PKC 持续激活并驱动下游 MAPK 和 YAP/TAZ 信号。索曲妥林通过拦截这些信号，诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。
• 广泛的选择性： 它对经典型（$\alpha, \beta$）和新型（$\delta, \epsilon, \eta, \theta$）PKC 亚型均有纳摩尔级的抑制力，这种“全 PKC”抑制特性是其药理强度的保障。

临床矩阵：索曲妥林的适应症变迁

临床方向	研究人群	当前状态/产出	核心发现
葡萄膜黑色素瘤	转移性、GNAQ 突变型	联合治疗研究。	与 MEK 抑制剂 联用展现出比单药更好的疾病控制率。
器官移植	肾移植排斥预防	已完成 III 期研究。	虽然证明了免疫抑制效力，但未显示出优于现有一线药物的显著优势。
自身免疫病	中重度银屑病	临床概念验证。	显著改善皮肤病变评分，但需平衡系统性副反应。

治疗管理：用药考量与安全性预警

• 胃肠道耐受性： 索曲妥林最常见的不良反应为 恶心、呕吐及腹泻。由于其对肠道 PKC 亦有抑制作用，这通常是剂量限制性毒性的主要来源。
• 实验室指标监控： 治疗期间需严密监测 肌酸磷酸激酶（CK）升高，以警惕潜在的肌肉毒性，同时关注心电图 QTc 间期变化。
• 联合用药趋势： 在肿瘤研究中，单一抑制 PKC 常诱发代偿性反馈。目前的开发策略倾向于 PKC + MEK 或 PKC + CDK 的组合拳，以实现对肿瘤细胞的全面封堵。

关键相关概念

PKC (蛋白激酶 C)：细胞信号转导的关键调节器，在钙离子信号和代谢中发挥核心作用。

葡萄膜黑色素瘤：成年人最常见的眼内恶性肿瘤，常规化疗和免疫检查点抑制剂反应率低。

IDE196 (Darovasertib)：另一款目前处于临床后期的 PKC 抑制剂，是索曲妥林在 UM 领域的主要竞争者。

GNAQ 突变：UM 发病的核心分子基础，使细胞处于一种“伪生长因子激活”状态。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Schuler W, et al. (2010). AEB071 (Sotrastaurin), a novel oral PKC inhibitor, provides strong immunosuppression in organ transplantation. American Journal of Transplantation.
[核心点评]：该研究揭示了索曲妥林在不依赖钙调磷酸酶路径下抑制 T 细胞的独特免疫价值。

[2] Carvajal RD, et al. (2018 更新). A Phase I Study of Sotrastaurin in Patients with Metastatic Uveal Melanoma. Clinical Cancer Research. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 评述了索曲妥林如何成功地从免疫抑制领域转型至肿瘤精准治疗的前沿。

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