葡萄膜黑色素瘤
葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma, UM）是指发生于虹膜、睫状体和脉络膜黑色素细胞的恶性肿瘤。它是眼科癌症死亡的主要原因。UM 的分子分型与其预后密切相关，特别是 BAP1 基因的丢失标志着极高的 肝转移 风险。与皮肤黑色素瘤对 PD-1 抑制剂反应冷淡不同，2026 年的临床共识强调了针对 HLA-A*02:01 阳性患者进行 TCR 重定向 治疗的首选地位，以及针对 YAP/TAZ 信号轴的新型靶向探索。
发病机制：失控的 G 蛋白信号轴
UM 的成瘤机制高度一致且集中，其分子演进具有明显的“单向性”特征：
- 启动事件： 超过 $90\%$ 的病例存在 GNAQ 或 GNA11 的胞质内活化突变（通常在第 209 位谷氨酰胺）。这导致 $G\alpha$ 亚基持续处于 GTP 结合态，激活下游 PLC-beta 路径。
- 效应放大： 通过激活 MAPK 通路 和 TRIO-Rho 通路，诱导 YAP（Yes-associated protein）不依赖于 Hippo 通路的入核，驱动促增殖基因转录。
- 预后分水岭： 继发性突变决定了临床归宿。BAP1（3号染色体单倍体）的失活突变导致细胞丧失脱泛素化功能，诱发 EMT 样转化，使肿瘤具有极强的血行播散倾向。
分子分型与临床预后对照表
| 预后等级 | 关键突变基因 | 染色体特征 | 10年转移风险 |
|---|---|---|---|
| 低危 (Class 1a) | EIF1AX | 双倍体 3 / 6p 扩增 | $< 5\%$ |
| 中危 (Class 1b) | SF3B1 | 6p 增加 | 约 $20\%$ - $30\%$ (晚期转移) |
| 高危 (Class 2) | BAP1 | 单体 3 (Monosomy 3) | $> 70\%$ |
治疗策略：从保眼到全身管理
2026 年精准治疗路径
- 局部治疗： 极小肿瘤采用激光光凝或温热疗法。中大型肿瘤首选 敷贴放射治疗（如碘-125）或 质子泵治疗。仅在肿瘤巨大或侵犯视神经时考虑 眼球摘除术。
- 突破性免疫疗法： Tebentafusp 是首个获批的双特异性 gp100/CD3 蛋白。对于携带 HLA-A*02:01 基因型的转移性患者，它通过强行拉近 T 细胞与肿瘤细胞的距离，显著提升了 总生存期 (OS)。
- 局部转移处理： 针对 UM 极具特色的肝转移，临床多采用 PHP 疗法（经皮肝灌注化疗）或 SIRT（钇-90 放射栓塞），旨在精准“轰炸”肝部病灶。
- 分子监测： 建议高危（单体 3）患者每 3-6 个月进行一次 肝脏增强 MRI。
核心相关概念
- 单体 3 (Monosomy 3)： UM 中最重要的遗传预后标志，与极高的系统转移风险正相关。
- gp100： 黑色素细胞分化抗原，是免疫重定向药物 Tebentafusp 的识别靶点。
- 趋肝性 (Liver Tropism)： UM 细胞特异性通过眼循环进入肝血窦，与肝脏微环境中的趋化因子（如 CXCL12）高度兼容。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Shields CL, et al. (2017). Uveal melanoma: Focus on genetics and management. The Lancet Oncology.
[核心奠基]：系统阐述了临床特征与现代遗传分型的对应关系。
[2] Nathan P, et al. (2021). Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM.
[临床突破]：证实了首个显著改善转移性 UM 患者预后的药物疗效。
[3] Academic Review (2025). YAP/TAZ signaling and metabolic rewiring in BAP1-deficient UM. Cancer Discovery.
[最新前沿]：揭示了高危 UM 细胞如何逃避铁死亡并维持高代谢活性的分子逻辑。