LXS196

LXS196（通用名：达罗他替 / Darovasertib；曾用代号：IDE196）是一种处于 注册临床阶段 的、具有口服活性的强效 蛋白激酶 C（PKC）抑制剂。该药物最初由 诺华 发现并命名为 LXS196，后于 2019 年授权给 IDEAYA Biosciences 进行后续全球开发。LXS196 是针对携带 GNAQ 或 GNA11 基因突变的肿瘤（尤其是 葡萄膜黑色素瘤）而设计的精准靶向疗法。它不仅在单药治疗中展现了临床活性，其与 克唑替尼 的联合方案更被视为目前转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）领域的“突破性疗法”。

LXS196 (Darovasertib)

Selective PKC Inhibitor · 点击展开

LXS196 Chemical
Core Scaffold

研发/授权: 诺华 → IDEAYA

核心靶点	PKC (多亚型)
关键驱动突点	GNAQ / GNA11
分子式	$C_{25}H_{23}N_{7}O$
临床阶段	III 期 (注册性临床)
CAS 登记号	1644342-12-2
给药方式	口服 (每日两次)

分子机制：阻断“伪生长因子”信号

LXS196 的开发是基于对葡萄膜黑色素瘤独特遗传背景的深度解析。在超过 90% 的 UM 患者中，由于 GNAQ/GNA11 的突变，使得下游的信号通路处于持续激活状态。

• PKC 节点拦截： 突变的 G 蛋白（G$\alpha$q/11）会通过磷脂酶 C（PLC）持续激活蛋白激酶 C（PKC）。LXS196 作为强效 PKC 抑制剂，直接切断了这一异常的信号源，阻断下游 MAPK 级联反应。
• YAP 信号通路调节： 除了传统的 MAPK 轴，LXS196 还能间接抑制 YAP 转录活性。YAP 通路的激活是 UM 肿瘤生长和产生耐药的关键机制。
• 联合治疗的生物学逻辑： 由于肿瘤细胞常通过激活 c-MET 通路来代偿 PKC 的抑制，将 LXS196 与 c-MET 抑制剂（如克唑替尼）联用，可以实现“上下游合围”，显著增强抑瘤效果。

临床矩阵：从 LXS196 到 Darovasertib 的跨越

研究阶段/名称	研究方案	关键数据 (2026 参考)	临床定义
Phase I (LXS196)	单药剂量爬坡	初步安全性证实	确定了 LXS196 单药在 UM 患者中的基础活性。
注册性 Phase II/III	LXS196 + 克唑替尼	cORR 约 45%	联合疗法显著优于目前历史对照（~5%）。
新辅助临床研究	术前给药	肿瘤体积平均缩小 30%+	旨在通过降期治疗，实现 保眼 目的。

临床意义：罕见病的精准攻克

• 改变治疗范式： 长期以来，转移性葡萄膜黑色素瘤缺乏有效的靶向药物，LXS196 的成功标志着 UM 进入了 基因分型驱动 的治疗时代。
• 安全性特征： 常见不良反应包括胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹泻）及低血压（尤其是联用方案中）。需常规监测 肌酸磷酸激酶 (CK) 水平。
• 伴随诊断的重要性： 使用 LXS196 前必须通过 NGS 或 PCR 检测确认患者携带 GNAQ/GNA11 突变。

关键相关概念

GNAQ/GNA11：UM 发病的关键驱动突变。

达罗他替 (Darovasertib)：LXS196 的现用通用名。

IDEAYA Biosciences：推动该分子进入注册临床的关键生物技术公司。

保眼治疗：对于眼部原发病灶，LXS196 的应用目标之一是避免摘除眼球。

       学术参考文献与行业洞察
       

[1] Novartis / IDEAYA Presentation. Phase 1 Clinical Study of LXS196 in patients with MUM. AACR Annual Meeting Archive.
[核心点评]：早期的 LXS196 数据奠定了 PKC 抑制剂在葡萄膜黑色素瘤领域的开发信心。

[2] IDEAYA Biosciences Press (2025/2026). Darovasertib Registration-Enabling Trial Results. [Official Archive]. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述探讨了 LXS196 如何通过“双通路拦截”克服单药治疗的局限性。

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