SHR-A1811
SHR-A1811（通用名：瑞康曲妥珠单抗）是由中国 恒瑞医药 自主研发的新一代人源化抗 HER2 抗体偶联药物（ADC）。该药物由曲妥珠单抗、可裂解连接子以及新型拓扑酶 I 抑制剂（SHR168805，一种依沙替康衍生物）组成，具有高达 8 的药物抗体比（DAR）。SHR-A1811 通过高效的内吞作用和强力的旁观者效应，在针对 HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌以及 HER2突变非小细胞肺癌 等多种实体瘤的治疗中展现出显著的抗肿瘤活性，是目前中国 ADC 药物领域的代表性创新成果。
分子机制：精准打击与旁观者杀伤
SHR-A1811 的设计理念融合了高效靶向性与强力细胞毒性，其抗肿瘤机制主要包括：
- 靶向识别与内吞： 抗体部分（曲妥珠单抗）特异性结合肿瘤细胞表面的 HER2 受体，随后药物复合物被内吞进入溶酶体。
- 载荷精准释放： 溶酶体中的蛋白酶切割可裂解连接子，释放细胞毒性载荷 SHR168805。该载荷通过抑制拓扑异构酶 I，导致 DNA 双链断裂和细胞凋亡。
- 高效旁观者效应： SHR168805 具有较强的细胞膜通透性，释放后可扩散至邻近的肿瘤细胞（无论其是否表达 HER2），从而克服肿瘤的 异质性。
- 高载药量优势： 稳定的 DAR 8 设计使单个抗体能携带更多毒素，显著提升了针对 HER2低表达 肿瘤的杀伤效率。
临床景观：SHR-A1811 多癌种应用矩阵
| 癌种/适应症 | 核心临床数据 (ORR/mPFS) | 临床价值与共识 |
|---|---|---|
| HER2阳性乳腺癌 | 晚期后线治疗中 ORR 超过 80%。 | 对于 T-DM1 耐药患者展现出强力缓解。 |
| HER2低表达乳腺癌 | 在 HER2-Low 人群中展现出极具竞争力的客观缓解。 | 拓宽了 HER2 靶向药物的治疗获益边界。 |
| HER2突变 NSCLC | 针对 20号外显子插入突变 具有显著应答。 | 为肺癌罕见突变提供了新的靶向精准方案。 |
治疗策略：安全性管理与临床优化
- 间质性肺病 (ILD) 监测： 作为拓扑酶 I 抑制剂类 ADC，需高度警惕 间质性肺病 或肺炎。治疗期间需通过 CT 影像学密切随访。
- 血液学毒性： 重点关注 中性粒细胞减少 和贫血。对于高风险患者，可考虑预防性应用 G-CSF。
- 剂量优化： 临床研究显示，合理选择给药剂量（如 4.8mg/kg 或 5.6mg/kg）可在疗效与毒性之间取得最佳平衡。
- 心脏安全性： 尽管曲妥珠单抗组分可能存在心肌毒性，但 SHR-A1811 在临床中展现了良好的 LVEF（左心室射血分数）稳定性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Sun T, et al. (2023). Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811 in HER2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors. The Lancet Oncology / ASCO Abstract.
[学术点评]：该项多中心研究展示了 SHR-A1811 在后线乳腺癌治疗中令人瞩目的有效性，且安全性特征可控。
[2] Jiang Z, et al. (2024). SHR-A1811 in Patients with HER2-Low Metastatic Breast Cancer: Results from a Phase 2 Clinical Trial. Annals of Oncology.
[学术点评]：该研究进一步巩固了 SHR-A1811 在 HER2 低表达领域的领先地位，为精准治疗提供了新证据。