ROS1抑制剂
ROS1 抑制剂（ROS1 Inhibitors）是一类针对 ROS1 原癌基因受体酪氨酸激酶融合变异的靶向药物。ROS1 融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为 1%-2%，是继 ALK 之后又一关键的精准治疗靶点。从第一代克唑替尼到 2026 年广泛应用的瑞波替尼（Repotrectinib）和泰莱替尼（Taletrectinib），该领域经历了从“非特异性抑制”到“克服获得性耐药”及“强化中枢神经系统（CNS）活性”的重大演进。目前的临床策略强调在治疗初期即选择具有高脑穿透力且能覆盖溶剂前沿突变（如 G2032R）的新一代抑制剂。
分子机制：阻断激酶域异常信号转导
ROS1 抑制剂的主要作用机理是竞争性结合 ROS1 激酶域的 ATP 结合位点，从而阻断由 基因融合 引发的持续性激酶活化。
- 信号抑制通路： 抑制剂通过阻断 CD74-ROS1 等融合蛋白的自磷酸化，进而下调下游的 SHP-2、RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) 及 PI3K-AKT-mTOR 信号级联。
- 耐药突变的结构适应： 2026 年的研究强调，第一代抑制剂克唑替尼因分子体积较大，无法适应 G2032R 突变带来的溶剂前沿位阻。新一代大环抑制剂通过更紧凑的构象维持与突变激酶的亲和力。
- CNS 渗透动力学： 早期药物常因 P-糖蛋白 (P-gp) 外排作用导致脑部浓度不足，新型抑制剂通过分子修饰降低了转运蛋白介导的排泄。
临床图谱：ROS1 抑制剂的代际更迭与选择
| 药物代际 | 代表药物 | 2026 年临床定位 |
|---|---|---|
| 第一代 | 克唑替尼 (Crizotinib) | 地位逐渐下降；CNS 活性差且不覆盖耐药突变。 |
| 第二代 (广谱) | 恩曲替尼 (Entrectinib) | 一线选择之一；具备 CNS 活性，但不覆盖 G2032R。 |
| 新一代 (次世代) | 瑞波替尼、泰莱替尼 | 2026 一线首选标准；强效 CNS 活性且覆盖主要耐药位点。 |
治疗策略：基于精准检测的个体化管理
- 一线治疗共识： 根据 2026 年最新 NCCN 建议，对于 ROS1+ 转移性 NSCLC，优先推荐 Repotrectinib 或 Taletrectinib。其 PFS (无进展生存期) 均已突破 30 个月大关。
- 耐药后的分子分型： 进展后必须通过 液体活检 或二次活检明确耐药机制。若存在 G2032R，瑞波替尼是目前的挽救性治疗金标准。
- 不良反应优化： 重视瑞波替尼相关的眩晕及感觉异常，以及泰莱替尼可能引起的肝功能指标波动。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Shaw AT, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM. 2014;371:1963-1971.
[学术点评]：奠基性研究。首次确立了 ROS1 作为 NSCLC 治疗靶点的有效性，开启了 ROS1 靶向治疗时代。
[2] Drilon A, et al. (2024). Repotrectinib in Patients with ROS1-Fusion-Positive NSCLC: TRIDENT-1 Integrated Analysis. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(15).
[学术点评]：变革性研究。该数据直接促成了瑞波替尼在 2025-2026 年间成为多国指南推荐的首选一线疗法。
[3] Zhou C, et al. (2025). Taletrectinib for ROS1-positive NSCLC: Final results from the TRUST-II global study. The Lancet Oncology. 2025;26(3):312-325.
[学术点评]：2026 核心数据。展示了次世代抑制剂在亚裔及全球人群中极高的响应深度及安全性优势。