Onatasertib
Onatasertib，研发代码为CC-223，是一种由塞尔基因(Celgene，现属BMS)研发的强效、口服、高选择性mTORC1/mTORC2双重抑制剂。作为第二代mTOR抑制剂，Onatasertib通过ATP竞争性抑制mTOR激酶活性，不仅能阻断由mTORC1介导的蛋白合成，还能有效克服第一代雷帕霉素类似物（Rapalogs）引起的AKT反馈性激活。临床上主要针对晚期实体瘤、非小细胞肺癌及非霍奇金淋巴瘤（NHL）进行开发。其独特的双重阻断机制为破解PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致的肿瘤耐药提供了重要策略。
分子机制：深度阻断 mTORC 信号复合体
Onatasertib作为第二代激酶抑制剂，其作用机制较第一代抑制剂（如依维莫司）更为彻底：
- ATP 竞争性抑制： 不同于别构抑制剂，Onatasertib 直接作用于 mTOR 的激酶结构域 ATP 结合口袋，全面抑制 mTORC1 和 mTORC2 的活性。
- 消除反馈通路： 传统的 mTORC1 抑制会诱导 IGF-1R 介导的 AKT (Ser473) 磷酸化反馈性升高。Onatasertib 通过抑制 mTORC2 阻断了这一反馈通路，从而更深地抑制细胞增殖。
- 抑制下游效应子： 该药能高效下调 4E-BP1 的磷酸化和 p70S6K 的活性，从转录翻译水平协同抑制肿瘤细胞生长。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验阶段/名称 | 目标人群 | 关键数据/结论 |
|---|---|---|
| Phase I Study (CC-223-ST-001) | 晚期实体瘤、多发性骨髓瘤。 | 确立了 45mg QD 的推荐剂量；在 非小细胞肺癌 患者中观察到初步应答。 |
| B细胞淋巴瘤 队列 | 复发或难治性 NHL。 | 弥漫大B细胞淋巴瘤 患者显示出较高的代谢缓解率。 |
| 安全性特征 | 全人群汇总分析。 | 主要的 3 级以上副反应为 高血糖 (20%以上) 和腹泻。 |
诊疗策略：代谢毒性管控与精准筛选
Onatasertib 的临床应用需重点关注其作为广谱通路抑制剂带来的脱靶效应：
- 血糖管理策略： 由于 mTORC2 抑制会干扰胰岛素信号传导，患者常出现明显的高血糖。临床实践中建议在给药前控制基线血糖，并联合使用 二甲双胍 等降糖药。
- 分子标记物筛选： 携带 PTEN缺失、PIK3CA突变 或 AKT扩增 的肿瘤对 Onatasertib 往往更为敏感，建议在用药前进行基因检测。
- 耐药序贯考量： 对于第一代 mTOR 抑制剂耐药的患者，Onatasertib 作为二线救治方案具有理论优势。
关键相关概念
- mTORC2： 调控 AKT Ser473 位点磷酸化的核心复合体，是 Onatasertib 的核心靶标之一。
- PI3K/AKT/mTOR通路： 肿瘤中最常发生变异的增殖通路，Onatasertib 在此通路的远端节点进行精准打击。
- 依维莫司 (Everolimus)： 代表性的第一代 mTOR 抑制剂，可作为 Onatasertib 的临床对照。
- PTEN： 负调节 PI3K 通路的抑癌基因，其功能的缺失往往预示着更好的药物反应。
学术参考文献与权威点评
[1] Bendell JC, et al. (2015). Phase I, open-label, dose-escalation, and expansion study of the dual mTORC1/mTORC2 inhibitor CC-223 in patients with advanced solid tumors or multiple myeloma. Cancer.
[权威点评]：该研究定义了 Onatasertib 的剂量边界，并首次证明了双重抑制剂在多种实体瘤中的临床可行性。
[2] Soria JC, et al. (2017). CC-223, a potent and selective inhibitor of mTORC1 and mTORC2, in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.[Academic Review]
[学术点评]：详细阐述了 Onatasertib 对 PI3K 通路的药理动力学抑制作用，是理解第二代 mTOR 抑制剂临床药理的重要文献。