OMTX705
OMTX705 是一种首创的（First-in-class）、针对 成纤维细胞激活蛋白（FAP / FAP-alpha）的 抗体偶联药物（ADC）。与传统直接杀伤肿瘤细胞的 ADC 不同，OMTX705 的核心策略是清除 肿瘤微环境（TME）中的 肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。这些细胞构成了肿瘤的保护性间质屏障，促进了肿瘤的生长、血管生成 及 免疫逃逸。通过特异性破坏“肿瘤巢穴”，OMTX705 旨在打破间质压力，增强化疗及免疫治疗的渗透性，目前正处于针对多种 间质丰富型实体瘤 的早期临床探索阶段。
分子机制：摧毁肿瘤的“后勤部”
OMTX705 的作用机制颠覆了传统肿瘤靶向观，其关注点从肿瘤细胞转向了支撑肿瘤的 结缔组织：
- FAP 的高度特异性： FAP 在绝大多数健康成人组织中几乎不表达，但在 90% 以上的实体瘤 肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中高表达。这为 OMTX705 提供了极佳的 治疗窗。
- ADC 级联杀伤： 该 ADC 结合 CAFs 表面的 FAP 后被内吞，随后释放高毒性的 细胞毒载荷，导致成纤维细胞死亡。这种清除作用能有效降低 肿瘤间质压力。
- 重塑免疫环境： CAFs 负责分泌 CXCL12 等因子构建免疫屏障。OMTX705 通过摧毁 CAFs，能够诱导“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化，促进 效应 T 细胞 的浸润。
临床图谱：OMTX705 目标适应症与试验现状
| 目标瘤种 | 病理特征 (Stroma) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 胰腺导管腺癌 | 极高的 促结缔组织增生 反应。 | 旨在通过减少间质成分提高 吉西他滨 等药物的输送效率。 |
| 三阴性乳腺癌 | CAFs 介导的 免疫排斥 表型。 | 与 PD-1 抑制剂 联合，增强免疫应答。 |
| 结直肠癌 | 富含 FAP+ 成纤维细胞的微环境。 | 探索其在晚期难治性患者中的安全性与有效性。 |
治疗策略：微环境靶向的联合范式
- 分子伴随诊断： 应用 FAP-PET/CT 成像技术筛选 FAP 表达水平高的患者，实现精准入组。
- “先遣兵”策略： OMTX705 可在传统 化学治疗 之前或期间给药，作为“扫雷”工具清除间质阻碍。
- 毒性管理： 需密切关注与 FAP 在某些非肿瘤基质（如 骨髓基质 或脂肪组织）表达相关的潜在 脱靶毒性，目前研究显示其耐受性良好。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Simon L, et al. (2022). Targeting FAP-positive fibroblasts with OMTX705 ADC in stroma-rich pancreatic cancer models. Molecular Cancer Therapeutics.
[学术点评]：[Academic Review] 该项研究系统验证了 OMTX705 在高度间质化肿瘤模型中的显著抗肿瘤效力及微环境重构能力。
[2] Puré E, et al. (2018). Fibroblast activation protein: A unique target in the tumor microenvironment. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：详述了 FAP 作为靶向治疗“圣杯”的生物学合理性及早期开发挑战。