NCOA3

NCOA3（核受体辅激活因子 3），又称 AIB1 或 SRC-3，位于染色体 20q13.12，编码一种关键的转录辅助激活蛋白。作为 p160 家族 的成员，NCOA3 通过与 雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及 E2F1 等转录因子结合，募集 组蛋白乙酰转移酶（HAT）重塑染色质构象，从而强力启动靶基因表达。NCOA3 的过表达或基因扩增与肿瘤的 高侵袭性、转移 以及对 他莫昔芬（Tamoxifen）的耐药性密切相关。

NCOA3

AIB1 / SRC-3 (点击展开)

NCOA3 结构域与转录复合物组装

HGNC ID	7670
Entrez Gene	8202
UniProt ID	Q9Y6Q9
染色体位置	20q13.12
分子量	约 155 kDa
核心活性	组蛋白乙酰转移酶
病理特征	基因扩增 / 过表达

分子机制：多能转录脚手架

NCOA3 不仅仅是一个被动的辅助因子，它通过复杂的**翻译后修饰**（PTM）精确整合细胞外的多种生长信号。

• 共激活复合物组装： NCOA3 包含 bHLH-PAS 结构域 和多个 LXXLL 基序。当 ER 与雌激素结合后，NCOA3 通过其 LXXLL 基序识别受体，并进一步招募 CBP/p300 和 CARM1，形成巨大的转录起始复合物。
• 磷酸化开关： NCOA3 受到 MAPK 通路、mTOR 通路 及 IKK 复合体 的高度调控。特定位点的磷酸化（如 Ser505, Ser857）能显著增强其转录共激活效力，使肿瘤细胞在极低激素水平下仍能增殖。
• 调控 EMT 与代谢： NCOA3 能够激活 SNAIL 和 SLUG 的转录，促进肿瘤细胞的 上皮-间质转化（EMT），并重塑糖脂代谢以适应快速生长。

临床相关性与肿瘤进展

癌种类型	变异状态	临床意义与 预后
乳腺癌	基因扩增 (5-10%)	高度关联 他莫昔芬耐药。NCOA3 高表达是管腔型乳腺癌复发的独立风险指标。
前列腺癌	过表达	增强 雄激素受体（AR）信号，加速向 去势抵抗性前列腺癌（CRPC）转化。
卵巢癌	过表达	与肿瘤分级呈正相关，介导对 铂类药物 的部分耐药性。

治疗策略：靶向“不可成药”靶点

精准治疗 探索方向

• 小分子抑制剂： 针对 NCOA3 这种缺乏固定结合口袋的蛋白，研究者开发了 SI-1 和 SI-2 等“辅激活因子抑制剂”（SRIs），通过诱导 NCOA3 蛋白降解来抑制肿瘤。
• 协同 SERD 治疗： 在携带 ESR1 突变或 NCOA3 高表达的乳腺癌中，艾拉司群 等新型 SERD 联合 NCOA3 抑制剂具有极强的协同增效潜力。
• 阻断上游激酶： 通过 CDK4/6 抑制剂 或 MEK 抑制剂 抑制 NCOA3 的磷酸化水平，是目前临床上间接靶向该通路的可行方案。

核心相关概念

• SRC 家族： 包括 NCOA1（SRC-1）、NCOA2（SRC-2）和 NCOA3，三者在发育和代谢中具有协同作用。
• AIB1： 历史命名，强调了该基因在乳腺癌染色体 20q13 区段的频繁扩增。
• 内分泌耐药： NCOA3 是介导 ER 通路绕过激素依赖、持续激活转录的核心耐药分子。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Anzick SL, et al. (1997). AIB1, a steroid receptor coactivator amplified in breast and ovarian cancer. Science.
[里程碑文献]：首次发现并命名了 AIB1，揭示了其在女性恶性肿瘤中的致癌潜力。

[2] Zhou S, et al. (2021). The role of SRC-3 in cancer and its potential as a therapeutic target. Molecular Cancer.
[学术综述]：系统总结了 NCOA3 在肿瘤代谢、免疫逃逸及新型小分子抑制剂研发中的最新进展。

[3] Lonard DM & O'Malley BW. (2012). Nuclear receptor coregulators: modulators of gene transcription and potentials for therapeutic targeting. Nature Reviews Genetics.
[权威点评]：阐述了以 NCOA3 为代表的辅激活因子在复杂基因网络中的调控逻辑。

           NCOA3 · 知识图谱