IKK 复合体
IKK 复合体（IκB Kinase Complex）是真核细胞内介导 NF-κB 激活的核心蛋白复合体。它作为信号转导的“门控开关”，通过磷酸化抑制蛋白 IκBα，触发后者的泛素化降解，从而使 NF-κB 二聚体（如 p65/p50）易位至细胞核发挥转录功能。在肿瘤免疫学中，IKK 复合体的失控活化与慢性炎症、肿瘤细胞的生存优势以及细胞因子风暴（CRS）的发生密切相关。
分子组成与生理功能
IKK 复合体是一个高分子量的蛋白组合，通常由两个催化亚基和一个调节亚基组成：
- IKKβ (IKBKB)： 经典途径的主要激酶。它负责磷酸化 IκBα 的 Ser32 和 Ser36 位点，是触发急性炎症反应的核心。
- IKKα (CHUK)： 主要参与非经典通路。它负责处理 p100 前体，调控 B 细胞的发育和淋巴器官生成。
- NEMO (IKKγ)： 无激酶活性的调节亚基，作为支架蛋白招募上游激活信号（如泛素链），是复合体组装所必需的。
通路分化：经典 vs 非经典
IKK 复合体根据上游信号的不同，通过两条平行路径调控免疫应答：
| 比较维度 | 经典途径 (Canonical) | 非经典途径 (Non-canonical) |
|---|---|---|
| 诱导配体 | TNF-α, IL-1, LPS | BAFF, CD40L, RANKL |
| 核心激酶亚基 | IKKβ + NEMO | IKKα + NIK |
| 生物学功能 | 快速炎症应答、抗凋亡。 | B细胞成熟、淋巴发育。 |
在前沿治疗中的临床意义
- CRS 与 IKKβ： 在 CAR-T 治疗中，巨噬细胞通过 IKKβ 依赖性通路暴发释放 IL-6。针对 IKKβ 的选择性抑制是预防 CRS 且不完全抑制 T 细胞功能的研究热点。
- 肿瘤耐药与生存： 许多肿瘤（如多发性骨髓瘤）存在 IKK 的持续激活，通过上调 Bcl-2 等抗凋亡基因对抗化疗。
- 药物开发： 尽管 IKK 抑制剂（如 IKK-16, Bay 11-7082）在体外表现优异，但其广泛的毒性限制了系统性给药，目前更倾向于靶向降解（PROTAC）或局部释放策略。
[1] Karin M, Ben-Neriah Y. "Control of NF-kappaB activity by IKK complex and IkappaB phosphorylation." Annual Review of Immunology. 2000. (点评：该领域的基石文献，详细定义了 IKK 复合体的发现过程及其磷酸化逻辑。)
[2] Israel A. "The IKK complex, a central regulator of NF-kappaB activation." Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2010. (点评：系统综述了 NEMO 作为信号支架蛋白在不同应激信号耦合中的核心地位。)
[3] Hayden MS, Ghosh S. "NF-kappaB, the first quarter-century: remarkable progress and outstanding questions." Genes & Development. 2012. (点评：回顾了 NF-κB 研究 25 年来的里程碑，重点解析了 IKK 复合体在复杂疾病微环境中的调控网络。)