NCOA2
NCOA2（Nuclear Receptor Coactivator 2），又称 SRC-2（Steroid Receptor Coactivator-2）或 TIF2，编码一种具有组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性的转录共激活因子。作为 p160/SRC 家族的核心成员，NCOA2 不直接结合 DNA，而是通过其特征性的 LXXLL 基序与核受体（如雄激素受体 AR、雌激素受体 ER）结合，并招募 p300/CBP 等通用共激活因子来重塑染色质，从而启动基因转录。在临床肿瘤学中，NCOA2 扮演着“双重致癌”角色：在前列腺癌中，其扩增或过表达是驱动去势抵抗性（CRPC）和转移的关键因素；在软组织肉瘤（如间叶性软骨肉瘤）和白血病中，它作为染色体易位的通用伴侣基因，形成致癌融合蛋白（如 HEY1-NCOA2），直接重编程细胞的转录网络。
分子机制：LXXLL 基序与代谢重编程
NCOA2 的致癌机制依赖于其作为分子“适配器”的能力，连接转录因子与染色质修饰酶，并重塑肿瘤代谢。
- 核受体共激活： NCOA2 含有三个螺旋状的 LXXLL 基序（即 NR Boxes）。这些基序能特异性嵌入被配体激活的核受体（如 AR, ER, PR, PPARγ）的疏水沟中。结合后，NCOA2 招募 p300/CBP 和 CARM1 等组蛋白修饰酶，乙酰化组蛋白，松散染色质结构，从而极大增强受体驱动的转录活性。
- 致癌融合蛋白： 在肉瘤和白血病中，染色体易位常导致 NCOA2 的 C 端（包含激活域）与转录因子（如 PAX3, HEY1, ETV6）的 DNA 结合域融合。这种融合蛋白（如 HEY1-NCOA2）不再受配体调控，而是持续激活下游靶基因，导致细胞分化受阻和恶性增殖。
- 代谢重编程： 近期研究发现，NCOA2 是肿瘤细胞糖脂代谢的关键调节者。在前列腺癌中，它通过共激活 FASN（脂肪酸合酶）等基因，促进谷氨酰胺代谢和脂质合成，为肿瘤的快速生长和转移提供能量和原料。
临床景观：从前列腺癌到罕见肉瘤
NCOA2 的临床意义跨越了常见的上皮癌和罕见的间叶源性肿瘤，是精准诊断的重要分子标志。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 前列腺癌 (mCRPC) | 基因扩增 / 过表达 | NCOA2 是前列腺癌中最常扩增的共激活因子（约 11% 初诊，更高比例于转移灶）。它能增强极低水平雄激素下的 AR 信号，驱动去势抵抗和转移，预示着较差的生化复发时间和总生存期。 |
| 间叶性软骨肉瘤 | HEY1-NCOA2 融合 | 几乎 100% 的病例存在该融合，是该亚型软骨肉瘤的病理诊断金标准。HEY1 本是转录抑制子，融合后转变为强效激活子。 |
| 横纹肌肉瘤 (RMS) | PAX3-NCOA2 融合 | 见于部分腺泡状横纹肌肉瘤（aRMS）。与经典的 PAX3-FOXO1 融合相比，PAX3-NCOA2 融合较为罕见，但在临床表型上同样具有侵袭性。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | ETV6-NCOA2 / MOZ-NCOA2 | 罕见的染色体易位事件。融合蛋白通过招募 HAT 活性导致异常的组蛋白乙酰化，阻断髓系细胞分化。 |
治疗策略：靶向蛋白相互作用
由于 NCOA2 缺乏典型的酶活性口袋（HAT 活性较弱且非唯一功能），直接靶向它极具挑战性。目前的策略主要集中在阻断其与核受体的结合界面或下游效应。
- AR 拮抗剂：
对于 NCOA2 扩增的前列腺癌，虽然 NCOA2 增强了 AR 活性，但 AR 仍然是核心驱动力。强效 AR 拮抗剂（如 Enzalutamide, Apalutamide）仍是一线疗法，但 NCOA2 高表达可能导致耐药。 - 多肽模拟物 (Peptidomimetics)：
实验性疗法。设计模仿 LXXLL 基序的“订书肽”（Stapled Peptides），竞争性结合 AR 或 ER 的共激活因子结合袋，物理阻断 NCOA2 的招募。 - 代谢靶向：
鉴于 NCOA2 在代谢重编程中的作用，抑制其下游的代谢酶（如 FASN 抑制剂）或谷氨酰胺代谢途径，可能为 NCOA2 驱动的肿瘤提供新的治疗窗口。
关键关联概念
- LXXLL 基序： NCOA2 与核受体结合的分子钥匙。
- HEY1-NCOA2： 间叶性软骨肉瘤的特征性融合基因。
- 去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)： NCOA2 扩增是其重要驱动机制之一。
- p160/SRC 家族： 包括 SRC-1, SRC-2 (NCOA2), SRC-3，功能常有冗余但亦有特异性。
学术参考文献与权威点评
[1] Taylor BS, et al. (2010). Integrative genomic profiling of human prostate cancer. Cancer Cell.
[学术点评]：里程碑式基因组研究。通过大规模测序，首次系统鉴定出 NCOA2 扩增是前列腺癌（尤其是转移性 PCa）中高频发生的事件，并证实其具有驱动 AR 信号过度激活的功能。
[2] Wang L, et al. (2012). Recurrent somatic mutations in ACVR1 and HEY1-NCOA2 in mesenchymal chondrosarcoma. Nature Genetics.
[学术点评]：诊断突破。发现了 HEY1-NCOA2 融合基因是间叶性软骨肉瘤的定义性遗传异常，解决了该罕见肿瘤长期以来的病理诊断难题。
[3] Dasgupta S, et al. (2018). Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer. Nature.
[学术点评]：虽然重点在 SRC-3，但该实验室（O'Malley 团队）系列工作深入揭示了 SRC 家族（包括 SRC-2/NCOA2）作为代谢和转移关键调节因子的机制，确立了“共激活因子-代谢”轴的概念。
[4] O'Malley BW. (2016). Molecular biology of steroid and nuclear hormone receptors. Science.
[学术点评]：权威综述。核受体领域的奠基人详细阐述了共激活因子（SRC 家族）如何通过招募乙酰转移酶来调控基因转录的通用模型。
[5] Sumazin P, et al. (2011). An extensive microRNA-mediated network of RNA-RNA interactions regulates established oncogenic pathways in glioblastoma. Cell.
[学术点评]：揭示了 NCOA2 在胶质母细胞瘤中作为 miRNA 调控网络的一部分，进一步扩展了其在非激素依赖性肿瘤中的致癌作用。