Molibresib
Molibresib（通用名为 莫利布雷塞，研发代码 GSK525762），是由 葛兰素史克（GSK）研发的一种口服、强效且具有竞争性的小分子 BET抑制剂。作为一种表观遗传调控药物，它能够特异性地结合 BET蛋白（主要是 BRD2、BRD3 和 BRD4）的溴结构域，阻断其与乙酰化组蛋白的相互作用，从而下调 MYC 等关键促癌转录因子的表达。Molibresib 在临床研究中被重点探索用于治疗 NUT中线癌、急性髓系白血病（AML）以及多种晚期实体瘤，是表观遗传靶向治疗领域的重要在研资产。
分子机制：阻断表观遗传“阅读器”
Molibresib 通过高亲和力结合 BET 蛋白的溴结构域，系统性地干预肿瘤细胞的转录调控：
- 竞争性结合：该分子作为 乙酰化赖氨酸 的类似物，占据 BET 蛋白的 BD1 和 BD2 口袋，防止这些蛋白识别组蛋白上的乙酰化标记。
- 转录程序重塑：干扰 BRD4 在超增强子（Super-enhancers）区域的招募，从而特异性地抑制 MYC、BCL2 和 FOSL1 等促癌基因的表达。
- 针对 NUT中线癌：在携带 BRD4-NUT 融合基因的患者中，Molibresib 能够打破由融合蛋白形成的巨型转录复合物，促使肿瘤细胞发生分化并停止增殖。
- 免疫微环境调节：临床前证据显示该药能下调 PD-L1 在肿瘤表面的表达，并协同增强 T细胞 的抗肿瘤活性。
核心临床研究与产出 (Phase 1/2)
| 适应症队列 | 临床缓解情况 (mDoR/ORR) | 临床评价 |
|---|---|---|
| NUT中线癌 | 观察到快速的放射学缓解。 | 证明了对该极难治亚型的靶向打击力，但需注意耐药发生。 |
| AML / MDS | 骨髓原始细胞比例下降。 | 展现了在髓系肿瘤中的分化诱导潜力。 |
| 小细胞肺癌 (SCLC) | 部分缓解案例。 | 在 MYCL 扩增的患者中表现出更好的获益趋势。 |
| 毒性观察 | 主要的 3 级以上不良事件包括 血小板减少、恶心及全身疲劳。 |
诊疗策略：剂量优化与联合增效
针对 Molibresib 的应用，2026 年临床专家共识强调了对治疗窗口的平衡：
- 剂量分次 策略：为缓解严重的 血小板减少，临床倾向于采用脉冲式给药（如给药 14 天停 7 天）或低剂量滴定方案。
- 联合 维奈克拉：在 血液肿瘤 中，通过下调 MCL1 蛋白，Molibresib 能够显著逆转 维奈克拉 的耐药性。
- 生物标志物导向治疗：利用 MYC 表达水平和组蛋白乙酰化图谱进行患者预筛选，以提高响应率。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Piha-Paul SA, et al. (2020). First-in-human study of molibresib (GSK525762), a BET bromodomain inhibitor, in patients with NUT carcinoma and other solid tumors. Clinical Cancer Research.
[权威点评]：该项早期研究初步定义了 Molibresib 的安全剂量及其针对 NUT中线癌 的卓越机制潜力。
[2] GSK Oncology Pipeline Update (2025). *Epigenetic modulation in solid and heme malignancies.* GSK Corporate Review.[Academic Review]
[学术点评]：解析了 Molibresib 如何通过靶向 MYC 轴心在耐药性肺癌治疗中建立协同优势。