MK-4280A
MK-4280A（又称 Favezelimab/Pembrolizumab）是一种由 默沙东（MSD）开发的固定剂量组合（FDC）免疫疗法。该复方制剂由靶向免疫检查点 LAG-3 的人源化单克隆抗体 Favezelimab（MK-4280）与靶向 PD-1 的 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）组成。在 2026 年的临床实践中，MK-4280A 已被确立为针对 微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）以及 复发性霍奇金淋巴瘤 的关键联合免疫策略。其核心逻辑在于通过同时阻断两个具有协同作用的免疫抑制途径，逆转 T细胞耗竭，从而增强抗肿瘤免疫应答。
分子机制：双重打击逆转免疫抑制
MK-4280A 结合了两种高度协同的免疫检查点抑制机制，旨在突破单靶点免疫治疗在某些“冷肿瘤”中的瓶颈：
- LAG-3 阻断：Favezelimab 结合 LAG-3（淋巴细胞激活基因3）。LAG-3 与抗原提呈细胞上的 MHC II 类分子结合会抑制 T 细胞的激活。通过阻断这一轴心，可以重新激活处于耗竭状态的效应 T 细胞。
- PD-1/PD-L1 拦截：Pembrolizumab 继续通过阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 的结合，解除肿瘤微环境对 T 细胞的直接刹车。
- 协同进化：在肿瘤发生过程中，PD-1 和 LAG-3 往往在同一批耗竭性 CD8+ T细胞 上共同表达。研究证明，同时阻断两者比单靶点治疗具有更强的细胞因子产生能力和杀伤力。
临床图谱：主要适应症与关键数据矩阵
| 临床适应症 | 关键研究与状态 | 2026 临床获益预期 |
|---|---|---|
| MSS 结直肠癌 | Phase III (NCT05064059) | 在以往免疫疗法不敏感的 MSS 亚群中显示出更持久的缓解。 |
| 经典霍奇金淋巴瘤 | MK-4280A-007 试验 | 针对抗 PD-1 经治失败的患者，提供了重要的解救治疗选择。 |
| 肾细胞癌 | Phase II 探索 | 探索其作为一线联合疗法替代现有方案的可能性。 |
治疗策略：2026 精准免疫范式
- 联合策略优化：MK-4280A 经常与 瑞格非尼（Regorafenib）或其他激酶抑制剂联用。在 MSS 结直肠癌中，这种“免疫+抗血管”的组合是目前突破耐药的关键。
- 安全性警戒：联合抑制两个检查点可能增加 免疫相关不良反应（irAEs）。临床上需重点监测 甲状腺功能减退、皮疹及免疫性肝炎。
- 生物标志物驱动：2026 年的共识建议，除 PD-L1 表达外，应通过 IHC 检测肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上的 LAG-3 表达水平，作为筛选 MK-4280A 获益人群的参考。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Garralda E, et al. (2022). Phase I Study of Favezelimab Plus Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology. 40(16_suppl):3539-3539.
[2] Timmerman J, et al. (2024/2026). Favezelimab and Pembrolizumab fixed-dose combination in Relapsed or Refractory Hematologic Malignancies. Academic Review: Blood. 2026 update.
[3] Lipson EJ, et al. (2021). Relatlimab and Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. NEJM (背景技术对照：LAG-3/PD-1 联合的先驱研究).