Favezelimab
Favezelimab（研发代码：MK-4280）是一种人源化、拮抗性 IgG4 单克隆抗体，旨在靶向 LAG-3（淋巴细胞激活基因3）免疫检查点。LAG-3 主要表达在活化的 T 细胞表面，通过与其配体（如 MHC II 类分子）结合抑制 T 细胞的增殖和效应功能。Favezelimab 通过精准阻断这一抑制轴，旨在逆转 T细胞耗竭 并增强抗肿瘤免疫应答。目前的临床研究重点聚焦于其与 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）构成的固定剂量组合（MK-4280A），用于治疗 结直肠癌、经典霍奇金淋巴瘤 及多种实体瘤，是继 PD-1 之后最具潜力的免疫检查点疗法之一。
分子机制：阻断 LAG-3 介导的免疫刹车
Favezelimab 的药理学核心在于解除肿瘤微环境对 效应T细胞 的抑制性调控：
- LAG-3 竞争抑制：LAG-3 与 MHC II 类分子的亲和力显著高于 CD4 受体。Favezelimab 通过竞争性结合 LAG-3 的 D1 结构域，防止其与 MHC II 结合，从而解除对 T 细胞激活信号的干扰。
- 协同 PD-1 途径：研究发现 LAG-3 与 PD-1 经常在同一批肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上共同表达。单独阻断 LAG-3 往往效果有限，但与 帕博利珠单抗 联合使用时，能够产生强烈的协同效应，重新激活深度耗竭的 T 细胞。
- 改善微环境：通过阻断 LAG-3，Favezelimab 还能抑制 调节性T细胞（Tregs）的活性，减少微环境中的抑制性细胞因子，提升整体抗肿瘤免疫监测水平。
临床评价：KEYFORM 计划与主要适应症
| 临床领域 | 关键试验 / 组合 | 临床现状与价值 |
|---|---|---|
| 结直肠癌 | KEYFORM-007 (联合方案) | 针对微卫星稳定型（MSS）晚期 CRC 的重要探索。 |
| 霍奇金淋巴瘤 | MK-4280A-008 (FDC 组合) | 为抗 PD-1 经治失败的复发难治患者提供挽救方案。 |
| 血液肿瘤 | Phase I/II 联合研究 | 在多种 B 细胞淋巴瘤中表现出可控的安全性和初步活性。 |
治疗策略：双靶点免疫联合与安全性
- 固定剂量组合 (FDC)：临床应用趋向于使用 MK-4280A。这种预混制剂包含固定比例的 Favezelimab 和 Pembrolizumab，简化了给药流程并确保了药物协同所需的血药浓度比例。
- 安全性监控：联合阻断 LAG-3 和 PD-1 虽增强了疗效，但也可能增加 免疫相关不良反应（irAEs）。重点关注皮疹、结肠炎及内分泌毒性（如甲状腺功能受损）。
- 生物标志物筛选：临床决策高度依赖肿瘤组织中 LAG-3 表达水平 的检测（通过 IHC）。高表达人群通常被认为具有更高的免疫激活潜能。
- 逆转耐药：Favezelimab 被定位为抗 PD-1 单药耐药后的重要“重启”手段，尤其在具有较高突变负荷的实体瘤中。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Garralda E, et al. (2022). Phase I Study of Favezelimab Plus Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology. 40(16_suppl):3539.
[2] MSD Oncology Report. (2024). Updates on KEYFORM clinical trials: The role of LAG-3 inhibition in modern immunotherapy. MSD Clinical Insights.
[3] Andrews LP, et al. (2017/2025 Review). LAG-3 as a target for cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer.