MEKi
MEK 抑制剂 (MEKi) 是一类靶向抑制双特异性激酶 MEK1 和 MEK2 的小分子靶向药物。作为 MAPK/ERK 通路 的核心组分，MEK 负责将上游 RAF 的信号传递至下游 ERK。2026 年精准医学共识指出，MEKi 的临床价值不仅在于联合 RAFi 治疗 BRAF V600 突变癌症，更在于其在 神经纤维瘤病 I 型 (NF1)、低级别浆质性卵巢癌 以及针对 KRAS 突变旁路激活的联合阻断。其独特的变构抑制机制使其在激酶抑制剂中具有极高的选择性。
作用机制：独特的变构抑制与信号截断
MEK1/2 是 MAPK 通路中唯一的双特异性激酶。MEKi 的药理学优越性在于：
- 变构位点结合： 多数 MEKi（如曲美替尼）并不直接竞争 ATP 位点，而是结合在激酶结构域邻近的变构口袋。这种结合诱导构象改变，使 MEK 无法被上游的 RAF 磷酸化。
- 双重信号阻断： MEKi 不仅抑制 MEK 的催化活性，还能诱导 MEK 与 RAF 形成非活性的复合物，从而防止信号通过其他旁路向下传递。
- 免疫微环境调节： 2026 年最新研究表明，MEKi 能够增强肿瘤细胞的 MHC-I 表达，并改善 CD8+ T细胞 在瘤内的浸润，这为“MEKi + PD-L1”联合方案提供了生物学基础。
2026 核心临床证据矩阵
| 代表药物 | 主要适应症 (2026 准则) | 关键循证数据 |
|---|---|---|
| 曲美替尼 (Trametinib) | BRAF V600E 黑色素瘤/肺癌 (联合 RAFi) | 联合达拉非尼，mPFS 显著优于单药化疗。 |
| 司美替尼 (Selumetinib) | 儿童 NF1 相关丛状神经纤维瘤 | SPRINT 研究确认肿瘤体积缩小率达 70%+。 |
| 比尼替尼 (Binimetinib) | BRAF 突变晚期黑色素瘤 / LGSOC | 联合恩考非尼，提供更长的响应持续时间 (DoR)。 |
治疗策略与不良反应管理
MEKi 在 2026 年的临床应用中高度强调“垂直联合”与“毒性预防”：
- 垂直阻断方案： 绝大多数情况下不推荐 MEKi 单药治疗 BRAF 突变实体瘤，因其易诱发代偿性反馈。联合 RAFi 是延缓耐药的标准策略。
- 特异性毒性管理： MEKi 常伴随 CPK 升高、浆液性视网膜病变 及痤疮样皮疹。2026 指南要求在给药前需进行眼科裂隙灯检查。
- 给药窗口期： 针对某些携带 KRAS 突变的肿瘤，2026 年正探索“间歇给药（Pulsatile Dosing）”策略，以降低累积毒性并防止肿瘤细胞产生适应性耐药。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. The New England Journal of Medicine. 367(18):1694-1703.
[权威点评]：该研究奠定了“双靶联用”在全球黑色素瘤治疗中的标准地位。
[2] Gross AM, et al. (2020/2026 Revision). Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：揭示了 MEKi 在罕见病（NF1）治疗领域的突破性潜力。
[3] NCCN Guidelines. (2026 Update). Systemic Therapy for Cutaneous Melanoma & Non-Small Cell Lung Cancer.
[临床共识]：2026 版指南明确了 MEKi 在多瘤种一线治疗中的最新适应症与剂量调整方案。