神经纤维瘤病 I 型
神经纤维瘤病 I 型（Neurofibromatosis Type 1，简称 NF1），亦称冯·雷克林霍森病（Von Recklinghausen's disease），是一种常见的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。该病的分子根源在于 17 号染色体上的 NF1 基因突变，导致其编码的 神经纤维蛋白（Neurofibromin）功能丧失。由于神经纤维蛋白是 RAS 蛋白最关键的 GAP（GTP 酶激活蛋白），其缺失会直接导致细胞内 RAS-GTP 异常积聚，诱发 RAS/MAPK 通路的病理性持续活化。临床上以牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤为特征，且患者罹患恶性外周神经鞘瘤（MPNST）和视神经胶质瘤的风险显著升高，目前已成为 MEK抑制剂 临床应用的关键示范领域。
分子生化逻辑：失去制动后的信号狂飙
NF1 的发病机制是典型的 抑癌基因假说 的体现，涉及细胞内“分子开关”的失控：
- GAP 功能缺失： 正常情况下，神经纤维蛋白通过其 GRD（GAP 相关结构域）将 RAS-GTP 催化水解为 RAS-GDP，关闭信号。在 NF1 患者中，突变导致这种“生化制动”失效。
- MAPK 级联激活： 持续开启的 RAS 信号通过募集 RAF 激酶，启动 MEK 和 ERK 的磷酸化级联，诱导施旺细胞（Schwann cells）异常增殖。
- cAMP 调节异常： 神经纤维蛋白还参与调节 腺苷酸环化酶。在神经系统发育中，cAMP 水平的失衡会影响突触可塑性，解释了部分 NF1 患者伴随的认知与学习障碍。
临床景观：多系统累及的诊断特征
NF1 的诊断主要依据 NIH 制定的临床标准，涉及皮肤、眼科、骨骼和神经系统：
| 特征维度 | 核心体征 | 临床解析 |
|---|---|---|
| 皮肤表现 | 牛奶咖啡斑 (Café-au-lait spots)。 | 通常是首发体征。6 个或以上直径超过 5mm (青春期前) 或 15mm (青春期后) 具有诊断意义。 |
| 眼科特征 | Lisch结节 (虹膜错构瘤)。 | 裂隙灯检查可见，随年龄增长检出率显著升高，是辅助诊断的关键。 |
| 肿瘤风险 | 丛状神经纤维瘤 (PN)。 | 呈弥漫性生长，可引起疼痛、畸形及压迫症状。约 8 % 到 13 % 可恶变为 MPNST。 |
治疗对策：从精准切除到 MEK 抑制剂
- MEK 抑制剂的突破： 司美替尼 (Selumetinib) 是全球首个获批用于治疗 NF1 相关丛状神经纤维瘤的药物。在 SPRINT 研究中，该药显著缩小了大部分患者的肿瘤体积，开辟了内科治疗的新时代。
- 手术与介入： 针对引起严重压迫或功能障碍的皮下纤维瘤，显微外科切除仍是标准。此外，激光治疗 被用于改善皮肤美容。
- 耐药与演进监测： 在肺癌及黑色素瘤中，NF1 缺失 常作为 旁路激活 导致靶向药耐药。对此类患者，联合应用 MEK 抑制剂或 SHP2 抑制剂是目前的科研前沿。
关键关联概念
- Neurofibromin： NF1 基因的产物，核心身份是 RAS-GAP。
- 司美替尼： 针对 NF1 相关 PN 的里程碑式靶向药物。
- MPNST： NF1 患者最严重的恶性并发症之一。
- RAS通路： NF1 缺陷直接操纵的下游致癌网络。
学术参考文献与权威点评
[1] Gutmann DH, et al. (2017). Neurofibromatosis type 1. Nature Reviews Disease Primers.
[学术点评]：该权威综述系统总结了 NF1 从分子遗传学到多学科临床管理的全方位指南。
[2] Gross AM, et al. (2020). Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. NEJM.
[学术点评]：里程碑式 SPRINT 研究。证明了 MEK 抑制剂在 NF1 相关 PN 中的确切疗效，改变了该病的治疗范式。
[3] Rattenholl A, et al. (2024). Loss of NF1 as a general mechanism of bypass resistance. Cancer Cell.
[学术点评]：深度解析。强调了 NF1 不仅是一种遗传病，更是多种癌症获得性耐药的通用“逃逸阀”。