司美替尼
司美替尼（Selumetinib，商品名：科赛妥/Koselugo）是一种高效、高选择性的口服 MEK1/2 抑制剂。作为 RAS/MAPK 信号通路的关键调节药，它通过变构结合的方式阻断 MEK 激酶活性，进而抑制下游 ERK 的磷酸化及核转位。司美替尼是全球首个获批用于治疗 2 岁及以上 神经纤维瘤病I型 (NF1) 伴有症状、无法手术切除的 丛状神经纤维瘤 (PN) 的靶向药物。该药物的问世标志着 NF1 这一遗传性罕见病从“无药可医”进入了“精准靶向”时代，同时也为研究 RAS 驱动型肿瘤的垂直联合治疗提供了重要临床工具。
分子药理：变构抑制与信号截断
司美替尼的作用机制与传统的 ATP 竞争性激酶抑制剂不同，具有极高的特异性：
- 变构位点结合： 司美替尼结合在 MEK 蛋白上的一个独特变构口袋，该口袋紧邻 ATP 结合位点。结合后可诱导 MEK 构象改变，使其无法被上游 RAF 磷酸化。
- 截断 ERK 信号： MEK 是 MAPK通路 的唯一咽喉节点。通过抑制 MEK，司美替尼能够强效阻断 ERK 的激活，从而终止由 NF1缺失 或 RAS突变 引起的异常增殖信号。
- 针对 NF1 的逻辑： 在 NF1 患者中，由于 神经纤维蛋白（一种 RAS-GAP）缺失，RAS 始终处于活化态。司美替尼通过抑制 RAS 下游的 MEK，人为重建了信号调节的“制动器”。
临床景观：SPRINT 研究与治疗范式转移
长期以来，丛状神经纤维瘤（PN）的唯一手段是手术，但由于其沿神经生长且血管丰富，手术致残率极高。SPRINT 研究彻底改变了这一现状：
| 疗效维度 | 核心数据 (SPRINT) | 临床解析 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 66 % 以上 | 定义为肿瘤体积相比基线缩小 20 % 或以上。 |
| 持续缓解时间 | 82 % 患者缓解超 1 年 | 展现了 MEK 抑制剂在罕见肿瘤中的长期控制力。 |
| 生活质量改善 | 疼痛减轻、功能恢复 | 除了影像学缩小，临床获益还包括运动功能和疼痛评分的显著提升。 |
毒性管理与安全性特征
司美替尼的安全性特征与 MAPK 通路在皮肤和心脏中的生理功能密切相关：
- 皮肤毒性： 包括痤疮样皮疹、甲沟炎。这是由于 ERK 信号在表皮生长中具有关键作用，抑制 MEK 会干扰皮肤屏障。
- 胃肠道反应： 如恶心、呕吐、腹泻。通常呈剂量相关性，多数可通过对症处理缓解。
- 心脏与视网膜监测： 少部分患者可见 左心室射血分数下降 (LVEF) 或视网膜浆液性剥离。临床建议定期进行心脏彩超及眼科检查。
- 肌酸激酶升高： 常见但大多为无症状性，可能与骨骼肌的 MAPK 调控有关。
关键关联概念
- MEK： 司美替尼的直接药理靶点。
- 神经纤维瘤病I型： 司美替尼首个且最重要的临床战场。
- 曲美替尼： 另一种常用的 MEK 抑制剂，常与 BRAF 抑制剂联合用于黑色素瘤。
- 垂直阻断： 司美替尼在探索性研究中常与 AKT抑制剂 或 SHP2抑制剂 联合，以应对耐药。
学术参考文献与权威点评
[1] Gross AM, et al. (2020). Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. NEJM.
[学术点评]：该项 II 期注册研究数据确立了司美替尼作为 NF1 靶向治疗的标准方案。
[2] Dombi E, et al. (2016). Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1–Related Plexiform Neurofibromas. NEJM.
[学术点评]：早期的突破性发现。首次通过体积测量证明了 MEK 抑制剂能显著逆转 PN 的生长。
[3] Jänne PA, et al. (2013). Selumetinib plus Docetaxel for KRAS-mutant NSCLC. The Lancet Oncology.
[学术点评]：揭示了司美替尼在实体瘤联合治疗中的潜力与挑战，强调了单纯 MEK 抑制不足以克服反馈回路带来的耐药。