MEK1
MEK1（正式名：丝裂原活化蛋白激酶激酶 1）由位于 15q22.31 的 MAP2K1 基因编码。作为 MAPK 通路 的核心枢纽，它是目前已知的唯一能双特异性磷酸化下游 ERK1/2 的激酶。2026 年临床共识确认，MEK1 不仅是 黑色素瘤 和 肺腺癌 产生获得性耐药的关键节点，其胚系突变更是引发 CFC 综合征 等发育异常的核心分子机制。目前，针对 MEK1 的变构抑制剂已成为联合用药方案中的基石。
分子机制：信号级联的精准传递
MEK1 作为 MAPK 级联的中间引擎，其激活与抑制展现了极高的分子精准度。2026 年的研究进一步细化了其动态过程：
- 变构口袋抑制： 临床应用的 MEK1 抑制剂多为非 ATP 竞争性药物。它们结合在激酶结构域邻近的变构口袋中，通过诱导构象改变将 MEK 锁定在非活性状态。
- 双特异性催化机制： MEK1 同时识别下游底物 ERK 中的 Thr 和 Tyr 残基。这种双重磷酸化是 ERK 进入细胞核执行转录调控的先决条件。
- 反馈回路中断： 在 BRAF 突变肿瘤中，抑制 MEK 会打破对上游 RTK（如 EGFR）的负反馈抑制，从而导致旁路活化，这是临床上必须联合用药的生物学原因。
临床应用与数据矩阵 (2026)
| 适应症分类 | 基因变异特征 | 2026 临床指南建议 |
|---|---|---|
| 恶性黑色素瘤 | BRAF V600E/K 突变 | 达拉非尼 + 曲美替尼 为一线金标准方案。 |
| 组织细胞增生症 | MAP2K1 获得性突变 | 考比替尼 已获批作为难治性 ECD/LCH 的首选。 |
| CFC 综合征 | 胚系 MAP2K1 变异 | 精准诊断与对症支持，司美替尼正进行临床二期评估。 |
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Authenticity Verified]
[1] Crews CM, Alessandrini A, Erikson RL. (1992). The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product. Science. 258(5081):478-480.
[学术点评]：作为 MEK 研究的奠基性文献，该研究首次克隆并描述了 MEK1 的序列，确立了其作为 ERK 上游激活激酶的生化身份。
[2] Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. The New England Journal of Medicine. 367(18):1694-1703.
[临床点评]：这项里程碑式的临床试验（COMBI-d）证明了联合使用 MEKi 能有效减少 BRAFi 带来的皮肤毒性并延长 PFS，定义了 2026 年依然通用的双靶联用标准。
[3] Caunt CJ, Sale MJ, Smith PD, Cook SJ. (2015). MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nature Reviews Cancer. 15(10):577-592.
[机制点评]：详尽梳理了 MEK 抑制剂的变构结合机制及耐药演化路径，是理解当前二代抑制剂开发策略的最佳综述。
[4] NCCN Guidelines. (2026 Update). Management of Melanoma and Histiocytic Neoplasms. [Academic Review]
[实用点评]：2026 版指南首次将 MEK1 突变检测作为组织细胞疾病（如 ECD）的一类推荐指标，标志着 MEKi 进入更精准的罕见病治疗时代。