KRASG12C
KRASG12C是一种特定的KRAS基因点突变，指KRAS蛋白第12位的甘氨酸（Glycine）被半胱氨酸（Cysteine）所取代。作为RAS致癌基因家族中最常见的突变亚型之一，KRASG12C曾因其蛋白表面缺乏明显的药物结合口袋而被视为不可成药靶点。在2026年的精准医疗体系中，得益于变构调节与共价抑制技术的突破，KRASG12C已从“无药可医”的致癌驱动因子转变为非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤的关键治疗靶点。
致癌机制：失去控制的信号级联
KRAS蛋白在细胞内发挥着类似于“分子开关”的作用，通过在GDP结合（失活态）和GTP结合（激活态）之间切换来调控信号传导。
- GTP水解受阻：G12C突变发生在GTP结合口袋附近，显著降低了蛋白内源性的GTP水解活性，使蛋白长时间锁定在激活构象。
- 通路持续激活：激活态的KRASG12C持续募集下游效应因子，如RAF、MEK、ERK（MAPK通路）和PI3K，诱导细胞无节制增殖。
- 半胱氨酸亲核性：突变引入的半胱氨酸残基具有强亲核性，这为研发专门针对该突变的共价抑制剂提供了结构基础。
- 变构效应：研究发现G12C突变会在蛋白表面产生一个瞬时的SwitchII口袋，药物可通过该口袋进行变构抑制。
临床流行病学：KRASG12C突变率分布
| 癌种分类 | 突变频率 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (肺腺癌) | 约13% | 与吸烟史高度相关，已有多款靶向药获批。 |
| 结直肠癌 | 约3%到4% | 常伴有EGFR通路的反馈激活，需联合用药。 |
| 胰腺导管腺癌 | 约1%到2% | 虽然比例低，但为难治性胰腺癌提供了新思路。 |
治疗策略：从靶向抑制到克服耐药
- 伴随诊断：2026年共识强调，所有晚期肺腺癌患者应通过二代测序（NGS）检测KRASG12C状态。
- 一代抑制剂：包括索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib），专门针对GDP结合态进行锁定。
- 耐药机制：耐药通常由二次突变（如Y96D、R68S）或旁路通路（如MET、HER2）激活引起。
- 新型抑制剂：二代抑制剂及KRAS(ON)抑制剂正在研发中，旨在直接打击激活态（GTP结合态）蛋白以减少逸脱。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Ostrem JM, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503:548-551.
[学术点评]：开创性论文。首次发现了SwitchII口袋，为后续药物研发提供了蓝图。
[2] Canon J, et al. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575:217-223.
[学术点评]：详细阐述了首个入组临床的G12C抑制剂及其对免疫微环境的影响。
[3] Awad MM, et al. (2021). Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibition in Cancer. NEJM. 2021;384:2382-2393.
[学术点评]：系统总结了耐药机制，为后期的联合治疗方案提供了重要依据。