索托拉西布

索托拉西布（Sotorasib，商品名：曙光客/Lumakras）是全球首款获批上市的针对KRASG12C突变的小分子共价抑制剂。作为KRAS靶向药物开发史上的里程碑，它通过特异性地与突变蛋白结合，打破了KRAS蛋白“不可成药”的传统认知。在2026年的精准肿瘤学实践中，索托拉西布是经过经治的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方案，并正逐步扩展至结直肠癌等其他携带相同突变的实体瘤领域。

索托拉西布

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首款KRASG12C抑制剂

主要靶点	KRASG12C
CAS登记号	2296144-25-7
分子式	C28H28F2N6O2
分子量	560.59Da
给药途径	口服(片剂)
开发公司	安进(Amgen)

分子机制：捕捉非活性状态的“锁死”策略

索托拉西布的成功源于对KRAS蛋白结构的深度解析，尤其是对SwitchII口袋的发现。

图1：索托拉西布与KRASG12C蛋白结合示意图

• 共价不可逆结合：索托拉西布通过亲电性的丙烯酰胺单元，与KRASG12C突变蛋白12位上的半胱氨酸（Cys12）残基形成稳定的共价键。
• 构象陷阱机制：药物将KRAS蛋白特异性地锁定在GDP结合状态（非活性构象），阻止其向GTP结合的活性构象转换。
• 阻断信号传导：通过使KRAS失活，下调下游MAPK通路及PI3K/AKT通路的信号传递，抑制肿瘤细胞的增殖与生存。
• 高度选择性：由于其高度依赖G12C突变产生的独特半胱氨酸，索托拉西布对野生型KRAS蛋白几乎没有亲和力，减少了脱靶毒性。

临床图谱：索托拉西布核心适应症矩阵

疾病类型	关键临床证据	应用标准
KRASG12C突变NSCLC	CodeBreaK100试验：ORR约37.1%，中位DoR达11个月。	二线及以上标准靶向治疗。
KRASG12C突变结直肠癌	CodeBreaK300试验：联合方案显著优于标准治疗。	建议与帕尼单抗联合使用。
其他晚期实体瘤	多中心篮子试验显示在胰腺癌中具有临床活性。	针对多线耐药后的精准挽救尝试。

治疗策略：安全性监控与耐药对策

• 肝毒性管理：用药期间需密切监测ALT/AST。若出现2级及以上升高，应遵循减量原则或暂时停药直至恢复。
• 胃肠道反应：常见腹泻与恶心。建议进食后服药，必要时联用洛哌丁胺进行对症处理。
• 耐药机制应对：主要耐药原因包括KRAS二次突变（如Y96D）或旁路激活（如MET扩增）。2026年共识建议通过液体活检进行动态监测。

关键相关概念

KRASG12C：索托拉西布的伴随诊断标志物，在肺腺癌中约占13%。

阿达格拉西布：同类竞争药物，具有不同的药代动力学特征。

SHP2抑制剂：常作为联合用药的候选，旨在克服反馈性信号激活。

非小细胞肺癌：索托拉西布目前最大的临床应用领域。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Hong DS, et al. (2020). KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. The New England Journal of Medicine. 2020;383(13):1207-1217.
[学术点评]：里程碑研究。首次确立了KRAS突变“不可成药”神话的终结。

[2] Skoulidis F, et al. (2021). Sotorasib for Lung Cancers with KRAS G12C Mutation. The New England Journal of Medicine. 2021;384(25):2371-2381.
[学术点评]：关键二期。该数据直接促成了全球首个KRAS抑制剂的监管批准。

[3] de Langen AJ, et al. (2023). Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation (CodeBreaK 200). The Lancet. 2023;401(10378):733-746.
[学术点评]：首个对比研究。确立了索托拉西布相对于标准二线化疗的无进展生存获益优势。

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