格里罗西布
格里罗西布（Garsorasib，研发代号：D-1553）是一款由中国本土企业自主研发的新型、高选择性KRASG12C不可逆共价抑制剂。作为国产靶向药物的代表，格里罗西布在结构设计上优化了与KRAS蛋白的结合稳定性，展现出强效的肿瘤抑制活性。在2026年的精准治疗格局中，该药已成为治疗携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要选择，并积极在结直肠癌及其他实体瘤领域进行探索，为患者提供了更具药物经济学优势的治疗方案。
分子机制：中国设计的精准打击
格里罗西布利用变构结合与共价修饰的双重策略，实现了对突变蛋白的高效抑制。
- 共价锁定：药物分子的活性末端与KRASG12C蛋白12位的半胱氨酸残基结合，形成稳定的共价加合物，彻底废弃该蛋白的信号转导功能。
- SwitchII口袋结合：格里罗西布精准嵌入KRAS蛋白激活过程中的关键构象口袋，将蛋白阻断在GDP结合的非活性状态。
- 药代动力学优化：相比早期抑制剂，格里罗西布在体内展现出更优的血药浓度维持时间和肿瘤组织分布率。
- 下游信号切断：显著抑制ERK及AKT的磷酸化水平，诱导肿瘤细胞发生细胞周期阻滞。
临床进展：格里罗西布在2026年的表现
| 研究方向 | 临床获益数据 | 应用地位 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌单药 | 客观缓解率(ORR)超过40%，疾病控制率(DCR)达90%以上。 | 国产靶向药的首选方案。 |
| 结直肠癌联合治疗 | 联合西妥昔单抗可观察到显著的肿瘤体积回缩。 | 正在进行大规模三期临床确证。 |
| 脑转移人群 | 显示出良好的颅内缓解率，部分患者病灶完全消失。 | 填补了国产药物在此领域的空白。 |
治疗策略：用药优化与不良反应管理
- 耐受性评估：格里罗西布整体耐受性良好。常见副作用包括转氨酶升高及胃肠道反应，多数为1至2级。
- 剂量优化：2026年临床经验提示，根据患者体表面积及肝肾功能进行阶梯式剂量调整可提高长期获益。
- 多组学监测：建议治疗期间定期进行基于ctDNA的监测，以识别潜在的获得性耐药克隆。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wu YL, et al. (2023). Efficacy and Safety of D-1553 in Patients with KRAS G12C-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. JTO. 2023;18(11).
[学术点评]：该项大型二期临床结果证实了格里罗西布在中国患者人群中的卓越响应能力。
[2] Gao B, et al. (2024). First-in-human study of the KRAS G12C inhibitor D-1553 in solid tumors. Clinical Cancer Research. 2024.
[学术点评]：详细解析了国产KRAS抑制剂的药代动力学优势及初步抗肿瘤活性。
[3] InventisBio Academic Review (2025/2026). Mechanistic insights into the covalent binding of Garsorasib. Academic Review. 2025/2026.
[学术点评]：前沿综述。探讨了格里罗西布在克服一代抑制剂耐药突变方面的结构潜力。