IBI315
IBI315是由信达生物（Innovent Biologics）与韩美制药（Hanmi Pharmaceutical）联合开发的一种全球首创（First-in-class）重组全人源PD-1/HER2双特异性抗体。该药物基于PENTAMBODY双抗平台构建，能够同时靶向免疫检查点程序性死亡受体1（PD-1）和肿瘤相关抗原人表皮生长因子受体2（HER2）。IBI315的设计初衷是通过双重机制发挥协同效应：一方面阻断PD-1通路以激活T细胞免疫应答，另一方面通过结合HER2将T细胞精准募集至肿瘤病灶。临床研究显示，IBI315在HER2阳性及HER2低表达的晚期实体瘤（如胃癌、乳腺癌）中展现了良好的安全性及显著的抗肿瘤活性，旨在克服单一疗法的耐药局限性。
分子机制：免疫重塑与靶向杀伤的协同
IBI315的作用机制体现了生物制药从“多药联合”向“单分子多靶点”进化的思路：
- 桥接T细胞与肿瘤：双抗的HER2端结合肿瘤细胞，PD-1端结合浸润的T细胞。这种物理桥接作用能够提高肿瘤微环境（TME）中T细胞的富集度，并将免疫攻击导向高表达HER2的组织。
- 解除免疫检查点抑制：通过阻断PD-1与其配体PD-L1/PD-L2的结合，IBI315能够重新激活处于耗竭状态的T细胞，增强其分泌颗粒酶和穿孔素的能力。
- 垂直阻断HER2信号：与传统的曲妥珠单抗类似，该药对HER2的结合可部分抑制酪氨酸激酶下游信号（如PI3K/Akt通路），直接限制肿瘤细胞的增殖。
- 增强ADCC效应：通过Fc段的工程化修饰，IBI315能够招募NK细胞和巨噬细胞，发挥更强效的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
临床评价矩阵：针对HER2谱系的探索
| 适应症场景 | 分子特征 | 临床疗效/获益潜力 |
|---|---|---|
| 晚期胃癌/GJC | HER2+ 且 PD-L1 CPS≥1 | 在标准治疗耐药后展现出持久的缓解，ORR及DoR数据优于单靶点序贯治疗。 |
| HER2低表达乳腺癌 | IHC 1+ 或 IHC 2+/FISH- | 利用双抗的强招募作用，为不适合传统抗HER2药物的患者提供免疫精准治疗机会。 |
| 经治实体瘤 | 多线治疗后进展 | 初步证实了良好的安全性，耐受性与PD-1单抗相当。 |
诊疗策略：双重靶标驱动的个体化管理
IBI315的应用代表了免疫治疗进入“靶向重塑”阶段，其临床策略需关注：
- 分层伴随诊断：除了常规的HER2状态检测，联合PD-L1表达水平及TMB（肿瘤突变负荷）可更精准地筛选优势获益人群。
- 免疫相关副反应（irAE）监测：虽然双抗提升了精准度，但仍需警惕免疫性肺炎、结肠炎。由于涉及HER2靶点，需基线评估及定期复查心脏LVEF（左室射血分数）。
- 给药周期优化：目前推荐采用静脉输注方式。基于其半衰期特性，临床多探索每2周或每3周给药一次的方案，以维持稳定的血药浓度。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gong J, et al. (2022). Phase I study of IBI315, a first-in-class PD-1/HER2 bispecific antibody in patients with advanced solid tumors. Journal of Hematology & Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项首次人体试验确立了 IBI315 的安全性边界，并在多线经治的 HER2 阳性患者中观察到初步疗效信号。
[2] Innovent Biologics R&D update. (2025). Mechanistic synergy of simultaneous PD-1 and HER2 blockade in tumor-infiltrating lymphocytes. ESMO Congress.
[核心价值]：提供了关于 IBI315 能够通过 HER2 介导的 T 细胞重编程逆转免疫冷肿瘤的生物学依据。