HER2+
HER2阳性(HER2-positive)是指肿瘤细胞表面人表皮生长因子受体2(HER2)蛋白过度表达或其编码基因ERBB2发生扩增的病理状态。在2026年的肿瘤精准诊疗体系中，HER2+被视为乳腺癌、胃癌及部分肺癌、结直肠癌的核心驱动因子。约15%-20%的乳腺癌表现为HER2强阳性，其特征为侵袭性强、易发生脑转移。随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及新一代ADC药物（如DS-8201）的广泛应用，HER2+已从预后极差的亚型转变为目前靶向药物选择最多、生存获益最显著的肿瘤范式。
分子机制：配体非依赖性激活与信号瀑布
HER2是受体酪氨酸激酶(RTK)家族的独特成员。2026年的分子解析将其致癌路径总结为：
- 开放式构象二聚化： HER2不需要配体即可处于常态活化构象。当其过度表达时，HER2通过与HER3或其他家族成员形成异源二聚体，产生极强的下游信号，激活PI3K/AKT和RAS/MAPK通路，驱动细胞无限增殖。
- ADC 的载荷递送机制： 2026年药理共识指出，HER2蛋白作为“靶点吊钩”，在ADC药物结合后发生胞吞，将高毒性载荷（如DXd）释放入溶酶体。DS-8201具备的旁观者效应使其能跨越细胞膜杀伤周围HER2低表达细胞。
- 获得性耐药机制： 长期抗HER2治疗后，肿瘤可能通过PIK3CA突变、PTEN缺失或HER2胞外域脱落（形成p95HER2）产生耐药。
2026全球 HER2+ 核心治疗方案矩阵
| 治疗阶段 | 2026 标准推荐(SOC) | 关键生存获益预期 |
|---|---|---|
| 早期新辅助 | THP方案（多西他赛+曲妥珠+帕妥珠）。 | pCR 率突破 60%-70%。实现降期保乳。 |
| 早期残存维持 | T-DM1(KATHERINE模式)。 | 显著降低术后未达pCR患者的复发风险。 |
| 晚期一线 | “**妥妥组合**”+化疗。 | CLEOPATRA随访：中位OS接近5年。 |
| 晚期二线 | 德曲妥珠单抗(DS-8201)。 | DESTINY-Breast03确认：PFS及OS具代际优势。 |
2026治疗策略：从强阳性向 HER2-low 的精准转化
HER2+的管理在2026年已演变为全周期的分类讨论模式：
- 脑转移的精准拦截： 2026版NCCN明确建议：针对晚期HER2+合并脑转移患者，优先选用具血脑屏障穿透力的小分子TKI（如图卡替尼或吡罗替尼）联合方案。
- HER2-low 范式变革： 2026年正式将IHC 1+或IHC 2+/ISH-定义为“**HER2低表达**”。基于DESTINY-Breast04研究，此类患者在多线化疗进展后可从ADC药物中获得显着OS获益。
- 双免联合的探索： 2026年前沿策略尝试在HER2+乳腺癌中引入PD-L1抑制剂联合靶向药物，旨在通过激活肿瘤微环境内的TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）克服抗血管生成的单一局限。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Cortés J, et al. (2022/2026Update). Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (DESTINY-Breast03). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究确立了DS-8201在晚期HER2+二线治疗中的统治性地位，彻底改写了二线指南。
[2] Modi S, et al. (2022/2025Revision). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：2026年回顾确认，HER2-low概念的提出是乳腺癌精准医疗近十年最大的里程碑之一。