Gedatolisib
格达托利塞（Gedatolisib，研发代号 PF-05212384 或 PKI-587）是一种具有高度药理活性的、可静脉注射的 PI3K/mTOR 双重抑制剂。它通过 ATP 竞争性机制同时阻断 I 类 PI3K 的所有异构体（α, β, δ, γ）以及 mTORC1 和 mTORC2。作为第二代信号传导抑制剂，其设计的核心在于通过“垂直阻断”策略解决单一通路抑制引起的反馈性 Akt 激活。目前，格达托利塞已获得美国 FDA 授予的 突破性疗法认定，主要用于联合 内分泌治疗 及 CDK4/6 抑制剂 治疗晚期或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌。
分子机制：垂直封闭 PI3K/Akt/mTOR 通路
格达托利塞的设计逻辑旨在解决 PI3K 通路 的代偿性激活问题，其生化机制表现为极广的抑制谱系：
- 全异构体 PI3K 抑制： 格达托利塞对 p110α（包括常见的 H1047R 和 E545K 突变体）具有极高的亲和力。与特异性 α 抑制剂（如阿培利司）相比，它同时抑制 β 和 δ 异构体，能够更有效地防止通路通过旁路逃逸。
- 双重 mTOR 阻断： 通过同时抑制 mTORC1 和 mTORC2，格达托利塞不仅阻断了蛋白质合成，还消除了由 mTORC2 催化的 Akt (Ser473) 磷酸化。这一特性使其能比雷帕霉素衍生物产生更深刻的 细胞周期阻滞。
- 增敏内分泌治疗： 在 HR+ 乳腺癌中，PI3K 通路异常是导致 内分泌耐药 的核心因素。格达托利塞可下调雌激素受体（ER）的非配体依赖性激活，与 氟维司群 具有显著的协同效应。
临床矩阵：VIKTORIA-1 试验的关键产出
| 患者人群 (HR+/HER2-) | 治疗方案 (Combination) | 客观缓解率 (ORR) | 临床重要性 |
|---|---|---|---|
| CDK4/6i 耐药后 | 格达托利塞 + 氟维司群 | ~32% - 46% (Phase Ib/II) | 显著优于单药内分泌治疗。 |
| 三联治疗组 | 格达托利塞 + 氟维司群 + 帕博西尼 | 达 63% (特定亚组) | 探索一线/二线后的强化方案。 |
| PIK3CA 突变亚组 | 精准靶向方案 | 响应率稳健 | 不受突变状态限制的广谱抑制。 |
治疗策略：毒性管控与临床获益平衡
- 毒性特征管理： 格达托利塞最常见的不良反应为 口腔炎（Stomatitis）、恶心、疲劳及 高血糖。由于其静脉给药的特性，可以通过调整滴注频率来平衡 药代动力学 暴露与耐受性。
- 高血糖风险控制： 相比于口服 PI3K 抑制剂，格达托利塞在静脉给药模式下展示了可管理的代谢风险。临床中仍需监测 空腹血糖 及糖化血红蛋白，必要时加用二甲双胍。
- 伴随诊断意义： 尽管格达托利塞对 PIK3CA 突变和野生型患者均有效，但检测 ESR1 突变 及 PIK3CA 状态有助于精细化选择联合内分泌药物的种类。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Layman RM, et al. (2024). Gedatolisib plus fulvestrant with or without palbociclib in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer: results from a phase 1b/2 study. The Lancet Oncology. 2024.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究确立了格达托利塞在 CDK4/6i 耐药后患者中的显著临床获益，推动了其进入 III 期注册试验。
[2] Forero-Torres A, et al. (2015). Phase I Dose-Escalation Study of the IV Dual PI3K/mTOR Inhibitor PF-05212384. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：格达托利塞的基石研究，详细定义了双重抑制剂的安全性特征及 ATP 竞争性结合模式。