Evunabezumab
Evunabezumab（研发代码 ES101），是由 科望医药（Elpiscience）研发的一种具有首创意义（First-in-class）的四价 双特异性抗体，同时靶向 PD-L1 和 4-1BB（CD137）。该药物的设计逻辑是通过 PD-L1 的结合来解除免疫抑制，并利用 PD-L1 在肿瘤微环境中的富集作用，实现 4-1BB 信号在肿瘤局部的“条件性激活”。这种机制旨在解决传统 4-1BB 激动剂（如 Urelumab）严重的系统性 肝毒性 问题，为 晚期实体瘤 患者提供更安全、更强效的联合免疫治疗方案。
分子机制：去抑制与共刺激的协同进化
Evunabezumab 采用了独特的四价抗体结构，每个分子含有两个 PD-L1 结合位点和两个 4-1BB 结合位点，其作用路径如下：
- 精准“锚定”肿瘤： 药物优先结合肿瘤细胞表面的 PD-L1。这不仅阻断了 PD-1/PD-L1 信号通路，解除了 T细胞 的免疫抑制，还起到了分子“锚定”的作用，将抗体富集在肿瘤局部。
- 条件性 4-1BB 激活： 4-1BB 的活化高度依赖于受体的聚集成簇（Clustering）。只有当 Evunabezumab 的一端结合了高密度的 PD-L1 后，其另一端的 4-1BB 结合域才能实现高效交联，从而触发 共刺激信号。
- 系统毒性最小化： 在没有 PD-L1 表达的健康组织中（如肝脏），4-1BB 无法被有效激活。这种设计规避了激动型单抗引起的全身性免疫风暴和非特异性 慢性肝损伤。
核心临床研究矩阵
| 研究阶段 | 研究人群/设计 | 关键数据评价 |
|---|---|---|
| Phase I 剂量递增 | PD-1/L1 治疗进展后的 晚期实体瘤 患者。 | 初步证实了良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性 (DLT)，且肝功能指标稳定。 |
| 生物标志物探索 | 接受 ES101 治疗的活检样本。 | 观察到 CD8+ T细胞 在瘤内的浸润显著增加，且观察到 4-1BB 相关通路基因的上调。 |
| 安全性特征 | 长期监测队列。 | 常见不良反应包括轻度 输注反应 和疲劳，体现了优越的二代免疫激动剂特征。 |
诊疗策略：针对免疫耐药的破局思路
Evunabezumab 的开发重点在于解决当前 免疫检查点抑制剂 的原发性或获得性耐药问题：
- 冷肿瘤的“加热”策略： 许多肿瘤由于缺乏足够的共刺激信号导致 T 细胞浸润不足（冷肿瘤）。ES101 通过 4-1BB 信号增强 T 细胞的生存与增殖能力，旨在将冷肿瘤转变为免疫活跃的“热肿瘤”。
- 筛选 PD-L1 表达人群： 虽然 BsAb 的 PD-L1 端具有拮抗作用，但其作为 4-1BB 激动的前提条件，意味着 PD-L1 高表达 可能依然是预测疗效的关键生物标志物。
- 联合用药潜力： 正在探索与 化学疗法、抗血管生成药物 或 溶瘤病毒 的联合，以进一步优化肿瘤微环境的免疫组分。
关键相关概念
- 4-1BB (CD137)： TNFR 家族成员，T 细胞活化的强效“油门”。
- 双特异性抗体 (BsAb)： 一种人工抗体，能同时结合两种不同的抗原或同一抗原的两个不同表位。
- 肿瘤微环境 (TME)： Evunabezumab 发挥局部激活效应的关键物理场所。
- 科望医药： 专注于肿瘤免疫治疗的新一代生物医药领军企业。
学术参考文献与权威点评
[1] Ji M, et al. (2021). Preclinical development of ES101, a first-in-class tetravalent PD-L1/4-1BB bispecific antibody. SITC Poster Presentation.
[权威点评]：该研究确立了 ES101 的四价结构在提高激动活性与降低全身毒性方面的优势。
[2] Qin S, et al. (2023). Phase I/II clinical assessment of PD-L1/4-1BB targeting bispecific antibodies in solid tumors. Journal of Hematology & Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了以 Evunabezumab 为代表的双抗如何通过条件激活机制突破了 4-1BB 靶点长达二十年的开发困境。