Birabresib
Birabresib（通用名为 比拉布雷塞），研发代码为 OTX015 或 MK-8628，是由 默沙东（MSD，通过收购 OncoEthix 获得）开发的一种口服、强效且具有选择性的 BET抑制剂。作为该领域的先驱性小分子药物，它通过竞争性结合 BET蛋白 家族（主要是 BRD2、BRD3 和 BRD4）的溴结构域，阻断其识别组蛋白上的乙酰化信号。Birabresib 在临床早期研究中展现了通过下调 MYC 癌基因通路来治疗 急性髓系白血病（AML）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及 NUT中线癌 的潜力，为表观遗传靶向疗法奠定了重要基础。
分子机制：表观遗传信息的阻断与重塑
Birabresib 通过干预细胞对基因组乙酰化标记的“阅读”过程，从转录层面抑制肿瘤生长：
- 溴结构域竞争抑制： 该药物分子模拟乙酰化赖氨酸的结构，占据 BET 蛋白（如 BRD4）的溴结构域结合位点。这导致 BET 蛋白无法结合到组蛋白尾部，从而从染色质上解离。
- 下调关键致癌通路： 通过阻断 BRD4 在超增强子区域的募集，Birabresib 能够快速下调 MYC 癌基因以及促存活蛋白 BCL2 的转录水平，破坏肿瘤细胞的增殖稳态。
- 诱导髓系分化： 在针对 急性髓系白血病 的模型中，药物能够诱导处于停滞状态的白血病母细胞恢复向成熟粒细胞分化的程序，并触发 细胞凋亡。
核心临床研究与产出矩阵
| 研究编号/队列 | 适应症/研究方向 | 关键数据与发现 |
|---|---|---|
| OTX015-001 | 复发难治性 AML / MDS。 | 首次在人体中证明 BET抑制剂 的单药活性，部分患者观察到骨髓原始细胞比例显著下降。 |
| OTX015-002 | 淋巴瘤 及多发性骨髓瘤。 | 在 DLBCL 患者中观察到客观缓解，证明了对 MYC 驱动型肿瘤的靶向有效性。 |
| 毒性与剂量限制 | I/II期耐受性评估。 | 主要毒性为 血小板减少、胃肠道副反应及全身疲乏，定义了该类药物的治疗窗瓶颈。 |
诊疗策略：早期开发的探索与经验
Birabresib 的开发过程为后续 BET抑制剂（如 Pelabresib）的成功提供了关键路径：
- 剂量与周期的优化： 早期研究发现 Birabresib 持续给药会导致严重的 骨髓抑制。这促使后续研究转向间歇给药策略，以允许正常造血功能的恢复。
- 联合治疗的必要性： 鉴于单药缓解持续时间有限，该分子在后期被探索与 维奈克拉 或 去甲基化药物 联用，旨在通过协同抑制凋亡通路克服耐药。
- 生物标志物筛选： 临床结果显示携带 MYC 扩增或易位的肿瘤对 Birabresib 更为敏感，确立了精准筛选优势人群的逻辑。
关键相关概念
- BRD4： 该类药物的核心靶标，负责调节多种促增殖因子的转录延伸。
- MYC： 血液肿瘤最核心的致癌转录因子，通过 BET 抑制实现“不可成药”靶点的间接打击。
- Pelabresib： 在 Birabresib 之后开发的最新一代 BET 抑制剂，在骨髓纤维化领域取得突破。
- NUT中线癌： 一种依赖于 BRD4-NUT 融合基因的罕见癌症，是 Birabresib 的重点研究领域。
学术参考文献与权威点评
[1] Berthon C, et al. (2015). OTX015 (MK-8628), a novel BET inhibitor, for patients with acute leukaemia: a dose-escalation, phase 1 study. The Lancet Haematology.
[权威点评]：该项具有里程碑意义的研究首次系统地评估了人类对 BET 抑制剂的耐受性及其在白血病中的药理反应。
[2] Stathis A, et al. (2016). Clinical Activity of the BET and BRD Oligomerization Inhibitor OTX015 in Patients with Lymphoma. Cancer Discovery.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该分子在淋巴瘤治疗中的生物标志物相关性，为后续表观遗传联合方案提供了理论支撑。