比拉布雷塞
比拉布雷塞（Birabresib），研发代码为 OTX015 或 MK-8628，是由 默沙东（MSD，通过收购 OncoEthix 获得）开发的一种口服、强效、具有竞争性的 BET抑制剂。作为全球首批进入临床研究的 表观遗传 调控药物之一，它通过特异性结合 BET蛋白 家族（主要是 BRD2、BRD3 和 BRD4）的溴结构域，阻断其识别组蛋白上的乙酰化标记。比拉布雷塞 在早期临床试验中被广泛探索用于治疗 急性髓系白血病（AML）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及 NUT中线癌，为后续同类药物的开发提供了关键的药理学参考。
作用机制：致癌转录程序的程序性关闭
比拉布雷塞 通过干预细胞内表观遗传信号的传递，实现对肿瘤细胞生长中枢的精准打击：
- 溴结构域竞争占据： 该药物分子作为 乙酰化赖氨酸 的模拟物，高亲和力结合 BET 蛋白的 BD1 和 BD2 结构域。这阻止了 BET 蛋白（如 BRD4）结合到染色质的乙酰化组蛋白上。
- 超级增强子抑制： 通过使 BRD4 从超级增强子区域脱离，比拉布雷塞 能够特异性地关闭 MYC 癌基因、BCL2 及 CDK6 等促增殖因子的转录。
- 针对 NMC 的靶向性： 在 NUT中线癌 患者中，该药能打破由 BRD4-NUT 融合蛋白形成的异常转录复合物，从而诱导肿瘤细胞从恶性增殖向成熟分化转化。
核心临床研究矩阵
| 研究编号 | 目标人群 | 关键数据产出 |
|---|---|---|
| OTX015-001 | 复发难治性 急性髓系白血病 (AML)。 | 观察到部分患者骨髓原始细胞比例显著下降，首次证明了 BET抑制剂 的临床单药活性。 |
| OTX015-002 | 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)。 | 部分 MYC 表达阳性的患者实现客观缓解，确立了生物标志物筛选的必要性。 |
| 剂量与安全性 | 临床耐受性评估。 | 主要剂量限制性毒性为 血小板减少、恶心、呕吐及全身疲乏。 |
诊疗策略：早期开发的临床启示
虽然 比拉布雷塞 的独立临床路径在后期有所调整，但其研发经验为整个 BET抑制剂 领域提供了重要范式：
- 剂量周期的优化： 早期研究显示 比拉布雷塞 连续给药易导致骨髓累积毒性。这促使后续药物转向脉冲式给药方案，旨在让 血小板 计数在治疗间期得以恢复。
- 联合方案的必要性： 鉴于单药缓解持续时间往往较短，临床探索正转向将该类药物与 维奈克拉 或 JAK抑制剂 联合，以发挥转录水平与蛋白水平的双重杀伤作用。
- 生物标志物导向： 研究证实携带 MYC 与 BCL2 重排（双打击淋巴瘤）或特定组蛋白修饰特征的患者可能获益更深。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Berthon C, et al. (2015). OTX015 (MK-8628), a novel BET inhibitor, for patients with acute leukaemia: a dose-escalation, phase 1 study. The Lancet Haematology.
[权威点评]：该项研究奠定了 BET抑制剂 在人类血液肿瘤中进行表观遗传干预的药理学基础。
[2] Stathis A, et al. (2016). Clinical Activity of the BET and BRD Oligomerization Inhibitor OTX015 in Patients with Lymphoma. Cancer Discovery.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该药物在侵袭性淋巴瘤中的缓解潜力及对 MYC 通路的靶向调节。