赫赛汀
赫赛汀（Herceptin，通用名：曲妥珠单抗 / Trastuzumab）是由 罗氏（Roche/Genentech）研发的一种重组人源化 IgG1 κ 型 单克隆抗体。作为全球首个获批针对人表皮生长因子受体 2（HER2，又称 ERBB2）的靶向药物，赫赛汀的问世彻底改变了 HER2 阳性乳腺癌 和 HER2 阳性胃癌 的临床预后。它通过特异性结合 HER2 蛋白胞外区，阻断促癌信号传导并激活 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应。在目前的临床实践中，赫赛汀不仅是标准治疗的基石，也是 帕妥珠单抗（妥妥双靶方案）及多种 ADC 药物（如 T-DM1）的基础分子。
分子机制：多维抗肿瘤效应
赫赛汀通过与 HER2 蛋白胞外结构域 IV 区结合，发挥以下三种关键药理作用：
- 抑制受体信号传导： 赫赛汀结合后可防止 HER2 受体发生同源二聚化，从而下调下游 PI3K/AKT 和 RAS/MAPK 信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、存活及侵袭。
- 免疫介导杀伤 (ADCC)： 赫赛汀的 Fc 段可被免疫效应细胞（如 NK 细胞）识别，招募免疫细胞直接杀伤被抗体包被的肿瘤细胞。
- 阻止受体胞外域脱落： HER2 胞外域（ECD）脱落会形成高活性的 p95 核心片断。赫赛汀结合可减少这种脱落，降低受体本底活性。
- 抑制血管生成： 研究表明，赫赛汀可通过下调 VEGF 等因子的表达，间接抑制肿瘤相关的血管新生。
临床景观：核心适应症与治疗地位
| 疾病分类 | 治疗阶段与方案 | 里程碑获益 (PFS/OS) |
|---|---|---|
| HER2+ 乳腺癌 (早期) | 辅助治疗 (Adjuvant)：化疗联合赫赛汀一年方案。 | 显著降低 50% 的复发风险，提高 30% 的总生存率。 |
| HER2+ 乳腺癌 (晚期) | 妥妥双靶：赫赛汀 + 帕妥珠单抗 + 紫杉类化疗。 | CLEOPATRA 研究：中位 OS 达 56.5 个月。 |
| HER2+ 晚期胃癌 | ToGA 方案：赫赛汀联合氟尿嘧啶及顺铂。 | 首次将晚期胃癌中位生存期突破 12 个月大关。 |
治疗策略：安全性管理与检测标准
- 伴随诊断标准： 使用前必须进行 IHC (免疫组化) 或 FISH (荧光原位杂交) 检测。只有 IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH 阳性的患者方可使用。
- 心脏毒性监控： 赫赛汀可能引起 LVEF（左心室射血分数）下降。治疗前及期间（通常每 3 个月）需进行超声心动图监测。严禁与 蒽环类化疗药 同时输注。
- 输注反应管理： 首次输注可能出现寒战、发热等 输注相关反应 (IRRs)。建议首剂给药时间不少于 90 分钟，并密切观察。
- 耐药后处理： 发生耐药后，可考虑更换为 德曲妥珠单抗 (T-DXd) 或 恩美曲妥珠单抗 (T-DM1) 等 ADC 药物。
关键相关概念
学术参考文献
[1] Slamon DJ, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. The New England Journal of Medicine. 344(11):783-92.
[2] Bang YJ, et al. (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet. 376(9742):687-97.
[3] Swain SM, et al. (2015/2024 updated). Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Lancet Oncology. [Guideline Update 2024].