赛普替尼
赛普替尼（Selpercatinib，商品名：Retevmo/乐提妥）是一种高选择性、强效的口服 RET（Rearranged during Transfection）受体酪氨酸激酶抑制剂。作为全球首个获批专门针对 RET 变异的精准靶向药物，赛普替尼能够有效抑制多种 RET 融合 及 RET 突变。临床实践表明，赛普替尼在治疗 RET 融合阳性 的 非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）以及其他系统性实体瘤中展现了卓越的疗效，尤其在克服传统激酶抑制剂耐药及治疗 脑转移 方面具有显著优势，开启了 RET 驱动型癌症的精准治疗新纪元。
分子机制：高选择性靶向与入脑能力
赛普替尼的设计旨在精准干预致癌性 RET 信号传导，避免了多靶点抑制剂常见的“脱靶”副作用。
- ATP 竞争性中和： 赛普替尼通过与 RET 激酶 的 ATP 结合口袋特异性结合，阻断受体自磷酸化及下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT 通路的激活。
- 覆盖耐药突变： 与传统激酶抑制剂相比，赛普替尼对 V804L/V804M 等“守门员”位点突变具有极强的抑制活性，能够有效克服常规治疗的耐药性。
- 高效血脑屏障穿透： 分子结构优化赋予了赛普替尼极佳的 入脑能力，使其在临床上对 脑转移 病灶展现出高度的客观缓解，填补了这一治疗领域的空白。
- 广谱融合靶向： 无论是 KIF5B-RET 还是 CCDC6-RET 融合，赛普替尼均表现出高度一致的激酶抑制效价。
临床图谱：赛普替尼核心适应症与疗效矩阵
| 适应症人群 | 核心试验与临床终点 | 治疗地位 |
|---|---|---|
| RET融合阳性 NSCLC | LIBRETTO-001：初治患者 ORR 达 85%；经治患者 ORR 达 64%。 | NCCN 指南 优先推荐的一线靶向方案。 |
| RET突变 MTC | LIBRETTO-531：相比卡博替尼显著延长 无进展生存期 (PFS)。 | 进展性晚期 甲状腺髓样癌 的标准一线治疗。 |
| RET融合阳性 实体瘤 | 涵盖胰腺癌、结直肠癌等多种肿瘤，表现出一致的临床活性。 | 已获批 泛癌种（Tissue-agnostic）治疗适应症。 |
治疗策略：安全性监控与个体化管理
- 分子筛查先行： 开启赛普替尼治疗前，必须通过 NGS（次世代测序）或 FISH 检测确认存在 RET 变异。
- 心血管风险监控： 需定期监测 血压 及心电图（QT 间期延长）。如发生严重高血压，应考虑减量或使用抗高血压药物。
- 肝毒性防范： 用药期间需密切监测 ALT/AST 升高。对于肝功能损伤患者，应按剂量调整指南执行。
- 出血风险： 赛普替尼可能增加出血风险，对于正在使用抗凝药物的患者需严密观察。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2020;383:813-824.
[学术点评]：里程碑式研究。正式确立了赛普替尼在 RET 融合肺癌治疗中的一线地位。
[2] Wirth LJ, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. The New England Journal of Medicine. 2020;383:825-835.
[学术点评]：该研究证明了赛普替尼在甲状腺髓样癌及甲状腺乳头状癌中同样具备卓越的选择性和缓解率。
[3] Hadoux J, et al. (2023). Selpercatinib or Chemotherapy for RET-mutant Medullary Thyroid Cancer. The New England Journal of Medicine. 2023.
[学术点评]：LIBRETTO-531 结果发布，确证了赛普替尼在 RET 突变 MTC 一线治疗中优于传统酪氨酸激酶抑制剂。