MET 基因扩增
MET 基因扩增（MET Gene Amplification）是指位于染色体 7q31.2 区域的 MET 原癌基因拷贝数异常增加的遗传学事件。作为肝细胞生长因子受体（HGFR），MET 基因的扩增会导致受体蛋白在细胞膜上过度表达，触发配体非依赖性的持续磷酸化。在临床肿瘤学中，MET 扩增具有“双重身份”：它既是部分非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌的原发性驱动因子，也是 EGFR-TKI 治疗后最主要的获得性耐药机制（旁路激活）。2026 年的诊疗共识强调，通过 FISH 或 NGS 精准定量 MET 扩增水平，是实施 MET 抑制剂精准治疗的先决条件。
分子机制：旁路激活与信号溢出
MET 基因扩增通过增加基因模板量，使 MET 蛋白在胞膜异常积聚，从而在没有配体 HGF 结合的情况下发生自发二聚化。其病理逻辑分为两个维度：
- 旁路激活（Bypass Activation）：在 EGFR 突变肺癌中，当 EGFR 受到 TKI 抑制时，扩增的 MET 蛋白通过招募 HER3 并激活 PI3K/AKT 通路，绕过被封锁的 EGFR 信号，维持细胞的增殖与存活，这是导致奥希替尼等药物耐药的核心机制。
- 致癌基因成瘾：在原发性 MET 扩增（如某些胃癌或 NSCLC）中，细胞高度依赖 MAPK/ERK 和 STAT3 信号通路，形成致癌驱动，这类肿瘤通常对 MET 抑制剂具有极高的初始敏感性。
- 扩增 vs 多体：临床需严格区分真正的基因扩增（$MET/CEP7 \text{ ratio} \ge 2.0$）与染色体多体（Polysomy，即整条染色体增多）。通常只有高倍扩增才具有明确的靶向治疗意义。
临床景观：MET 扩增的分布与挑战
| 临床背景 | 扩增频率 (约值) | 临床意义 |
|---|---|---|
| NSCLC (初治) | 1% - 5% | 作为独立驱动因子，多见于腺癌，预后较差。 |
| EGFR-TKI 耐药后 | 15% - 25% | SACHI/SAVANNAH 研究的重点，需双靶向联合。 |
| 晚期胃癌 | 2% - 8% | 提示极高的侵袭性，靶向治疗可显著改善生存。 |
治疗策略：针对不同倍性的精准打击
基于 2026 年 NCCN 指南，针对 MET 扩增的干预已形成分层管理范式：
- 高倍扩增单药治疗：对于原发性 MET 高倍扩增（FISH 提示 $G/C \ge 5$ 或 $CN \ge 10$），使用 I 型 MET-TKI（如 卡马替尼、特泊替尼）可获得深度缓解。
- EGFR/MET 联合方案：在耐药背景下，赛沃替尼 联合 奥希替尼 是目前研究最充分、获批最广泛的方案。SACHI 研究证明了该组合在二线治疗中的显著优越性。
- 双特异性抗体：埃万妥单抗（Amivantamab）作为 EGFR/MET 双抗，通过靶向胞外结构域并介导 ADCC 效应，为扩增患者提供了免疫+靶向的新选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Camidge DR, et al. (2025). Molecular mechanisms of bypass resistance to third-generation EGFR-TKIs. Nature Reviews Clinical Oncology. [Academic Review]
[权威点评]：系统论述了 MET 扩增作为旁路激活在奥希替尼耐药中的主导地位及其异质性挑战。
[2] Lu S, et al. (2026). Final Analysis of the SACHI Trial: Savolitinib plus Osimertinib in MET-amplified Lung Cancer. The Lancet. 407(10520):882-894.
[核心价值]：提供了目前针对 MET 扩增耐药人群最大规模、最显著生存获益的临床证据。
[3] NCCN Guidelines. (2026). Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2.2026.
[临床关联]：确立了高倍 MET 扩增患者在一线及后线精准治疗中的药物选择层级。