ErbB2
HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2），亦称为 ErbB2 或 CD340，是 ErbB 受体酪氨酸激酶家族中独特的“孤儿受体”。与其他家族成员不同，HER2 没有已知的直接结合配体，而是始终处于开放构象（Open Conformation），极易与其他家族成员（特别是 HER3）形成异源二聚体以激活下游信号。HER2 基因的扩增或过表达是大约 15-20% 乳腺癌及部分胃癌的主要驱动因素。这一发现催生了首个实体瘤单抗药物 曲妥珠单抗，开启了肿瘤靶向治疗时代。近年来，随着抗体偶联药物 (ADC) 如 T-DXd（德曲妥珠单抗）的问世，治疗范式已从“HER2阳性”拓展至“HER2低表达”，重新定义了乳腺癌的分子分型。
分子机制：首选的二聚化伙伴
HER2 的独特之处在于其胞外结构域不需要配体结合即可维持在开放构象（Open Conformation），这使其成为 ErbB 家族中其他成员（EGFR, HER3, HER4）的首选二聚化伙伴。
- 异源二聚化之王：
HER2 与 HER3 形成的二聚体被认为是该家族中致癌信号最强的一对。HER2 提供强效的激酶活性，而 HER3（本身激酶活性受损）则提供多个 PI3K 结合位点，共同强力激活 PI3K-AKT 通路，驱动细胞增殖和抗凋亡。 - 基因扩增驱动：
与 EGFR 常依赖点突变激活不同，HER2 的致癌性主要源于基因扩增（Gene Amplification）。细胞膜上受体密度的极度增加（从正常的 2-5 万个/细胞激增至 200 万个/细胞）导致受体自发的同源二聚化和持续的配体非依赖性激活。 - 突变激活 (Lung)：
在非小细胞肺癌中，HER2 也存在类似于 EGFR 的激酶域突变，最常见的是 Exon 20 插入，导致激酶构象改变和持续激活。
[Image:HER2_signaling_pathway_PI3K_AKT.png|100px|HER2 异源二聚化信号通路]
临床警示：从“阳性”到“低表达”的跨越
检测标准的重要性
传统的HER2阳性定义为 IHC 3+ 或 FISH 阳性（IHC 2+），这部分患者约占乳腺癌的 15-20%。
HER2低表达 (HER2-Low) 新概念：
随着新型 ADC 药物（如 T-DXd）的出现，IHC 1+ 或 IHC 2+/FISH- 的患者（约占 45-55%）被重新定义为HER2低表达人群。虽然这类患者对裸抗体（曲妥珠单抗）不敏感，但 ADC 药物可通过“旁观者效应”杀伤肿瘤细胞，这一发现被认为是乳腺癌治疗史上的里程碑。
| 疾病 | 生物标志物状态 | 治疗策略 (标准) |
|---|---|---|
| 乳腺癌 (HER2阳性) | IHC 3+ 或 FISH+ | 一线：曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 化疗（双靶方案）；二线：T-DXd。 |
| 乳腺癌 (HER2低表达) | IHC 1+ 或 IHC 2+/FISH- | 化疗进展后首选 T-DXd (德曲妥珠单抗)，疗效显著优于传统化疗 (DESTINY-Breast04)。 |
| 胃癌 / GEJ癌 | IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+ | 一线：曲妥珠单抗 + 化疗 + PD-1抑制剂 (如帕博利珠单抗)。 |
| 非小细胞肺癌 | HER2 Exon 20 插入 | 对 EGFR TKI 不敏感。首选 ADC 药物 T-DXd。 |
| 结直肠癌 | HER2 扩增 (RAS WT) | 双靶治疗 (曲妥珠单抗 + 拉帕替尼/图卡替尼)，不建议单药使用。 |
治疗演进：魔法子弹的迭代
HER2 通路的药物研发代表了肿瘤药理学的最高水平，经历了从“单克隆抗体”到“小分子”再到“生物导弹”的三次飞跃。
- 单抗时代 (阻断结合)：
曲妥珠单抗 (Herceptin) 结合于 HER2 结构域 IV，抑制二聚化并诱导 ADCC 效应。随后引入的 帕妥珠单抗 结合于结构域 II，专门阻断 HER2-HER3 的异源二聚化，实现了“双靶阻断”。 - 小分子 TKI (胞内抑制)：
拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼。这类药物进入细胞内部，竞争性结合 ATP 口袋。其中图卡替尼因其高选择性和良好的入脑能力，成为治疗 HER2+ 脑转移的重要武器。 - ADC 时代 (精准投送)：
第一代 T-DM1 确立了概念。第二代 T-DXd (DS-8201) 采用可裂解连接子和高载药比（DAR≈8），且载荷具有膜穿透性，能产生旁观者效应 (Bystander Effect)，即药物杀死抗原阳性细胞后，扩散至周围低表达的肿瘤细胞，解决了肿瘤的异质性难题。
学术参考文献与权威点评
[1] Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. (1987). Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235(4785):177-182.
[学术点评]：开山之作。Dennis Slamon 团队首次发现 HER2 基因扩增与乳腺癌患者的预后不良直接相关，为后续靶向药物的开发确立了靶点。
[2] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine. 2001;344(11):783-792.
[学术点评]：药物里程碑。证实了曲妥珠单抗联合化疗可显著改善晚期 HER2 阳性乳腺癌的生存率，标志着实体瘤抗体治疗时代的开始。
[3] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2022;387(1):9-20.
[学术点评]：DESTINY-Breast04 研究。ASCO 全体大会报道的重磅研究，首次证实 ADC 药物 T-DXd 在 HER2低表达 人群中显著获益，颠覆了沿用数十年的乳腺癌二分法分类。
[4] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet. 2010;376(9742):687-697.
[学术点评]：ToGA 研究。成功将 HER2 靶向治疗的版图从乳腺癌拓展至胃癌，确立了曲妥珠单抗在胃癌一线治疗中的标准地位。