RAF1

RAF1（又称 C-RAF）位于染色体 3p25.2，编码一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白。它是 RAF 家族（包括 ARAF、BRAF、RAF1）的一员，通过其 N 端的 RAS 结合结构域（RBD）与活化态的 RAS 结合，从而在细胞膜上被激活。RAF1 除了通过磷酸化 MEK1/2 驱动经典 MAPK 通路外，还具有激酶非依赖性的支架功能，能够调节 MST2、ASK1 等凋亡相关蛋白。该基因的突变或失调与多种恶性肿瘤及遗传性心脏发育畸形密切相关。

RAF1 / C-RAF

MAPK Signaling Kinase (点击展开)

RAF1 蛋白质功能域结构

HGNC ID	9829
Entrez Gene	5894
UniProt ID	P04049
分子量	~73-75 kDa
激酶分类	Ser/Thr Kinase
激活因子	KRAS, NRAS, HRAS
主要底物	MEK1, MEK2
相关综合征	努南综合征-5

分子机制：多层次的激活级联

RAF1 的激活是一个复杂且严密受控的多步过程，涉及膜易位、磷酸化状态改变和蛋白质二聚化：

• RAS 招募： 当细胞受到配体（如 EGF）刺激，RAS 结合 GTP 处于激活态。RAF1 通过其 RBD 结构域被招募至细胞膜。
• 二聚化平衡： 膜定位的 RAF1 形成 同源二聚体 或与 BRAF 形成 异源二聚体。这种二聚化是激酶活性开启的先决条件。在 BRAF 抑制剂治疗中，RAF1 的二聚化常介导了 悖论性激活。
• 磷酸化开关： 激活涉及 Ser338、Tyr341 等位点的磷酸化，而 Ser259 的脱磷酸化对于解除受抑制构象至关重要。
• 支架功能： 即使在激酶活性受阻时，RAF1 也能通过隔离 MST2 来抑制 Hippo 通路 介导的凋亡，表现出独特的促生存效应。

临床相关性与病理生理学

疾病场景	RAF1 异常状态	临床意义
努南综合征 (NS5)	生殖系获得功能突变	常伴有 肥厚型心肌病。突变（如 S259 突变）使蛋白失去自动抑制能力，导致通路持续激活。
RAS 突变型肿瘤	作为下游通路支柱	在 KRAS 驱动的肺癌或胰腺癌中，RAF1 对肿瘤的维持比 ARAF 或 BRAF 更具必需性。
耐药性机制	二聚化/扩增	介导对 BRAF 抑制剂（如维罗非尼）的获得性耐药，通过二聚化绕过对单体 BRAF 的依赖。

治疗策略：针对 RAF 轴的精准打击

重塑 MAPK 通路的干预方向

• 多靶点抑制剂： 如 索拉非尼（Sorafenib），最初被设计为 RAF1 抑制剂，现广泛用于肝癌、肾癌治疗。
• 针对二聚化的二代抑制剂： 开发能够同时结合 RAF 单体和二聚体的新型抑制剂（如 Pan-RAF 抑制剂），以克服悖论性信号激活。
• 合成致死与联合方案： 联合 MEK 抑制剂 或 EGFR 抑制剂，防止通路反馈性上调，是目前处理 KRAS 突变肿瘤的主流临床路径。
• 降解策略： 利用 PROTAC 技术直接降解 RAF1 蛋白，旨在同时消除其激酶活性和支架促癌功能。

核心相关概念

• BRAF： RAF 家族中突变率最高的成员，RAF1 的核心协同与二聚伙伴。
• KRAS： RAF1 的直接上游激活物，是实体瘤中最常见的原癌基因。
• 悖论性激活： 指单体抑制剂在特定背景下诱导 RAF 二聚化反而增强信号的临床现象。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Morrison DK. (2012). The Raf-1 kinase: a regulator of the cell cycle and more. Academic Review: Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[核心综述]：详述了 RAF1 在信号转导、细胞骨架及凋亡调节中的多重身份。

[2] Poulikakos PI, et al. (2010). RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E). Nature.
[机制突破]：揭示了 RAF 二聚化（涉及 RAF1）在介导耐药性中的核心地位。

[3] Pandit B, et al. (2007). Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan syndrome and contribute to hypertrophic cardiomyopathy. Nature Genetics.
[医学遗传]：确立了 RAF1 突变与努南综合征及心脏发育异常的遗传关联。

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