MST2
MST2（官方名称为 STK3）位于染色体 8q22.2，编码一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。它是 Hippo 信号通路 的关键上游组分，通过与支架蛋白 SAV1 结合形成复合物，磷酸化并激活下游激酶 LATS1/2。MST2 的核心功能是控制细胞增殖、促进凋亡并限制器官的过度生长。在多种实体瘤中，MST2 的功能丧失会直接导致 YAP/TAZ 的核易位及促癌基因的爆发式转录。
分子机制：Hippo 级联反应的核心驱动
MST2 在调节生命体的结构边界中发挥着“分子仲裁者”的作用，其活性直接决定了组织是处于增殖状态还是静息状态：
- 信号转导轴： 当细胞密度增加或收到应激信号时，MST2 通过其 C 端的 SARAH 结构域与 SAV1 和 LATS1/2 结合。它磷酸化 LATS1/2，随后 LATS1/2 进一步磷酸化 YAP。被磷酸化的 YAP 被截留在胞质内并降解，从而关闭促生长基因的表达。
- 与 RAF1 的对抗与钳制： 一个关键的调节机制是 RAF1（C-RAF）对 MST2 的隔离。RAF1 能以激酶非依赖的方式结合 MST2，阻止其二聚化激活，从而保护细胞免于凋亡。在 RAS 突变肿瘤中，这一相互作用被病理性放大，成为肿瘤存活的重要支柱。
- 氧化还原调节： MST2 对细胞内氧化还原状态敏感。活性氧（ROS）水平的波动可通过调控其上游激活因子（如 RASSF 家族）来干预 MST2 的稳定性。
临床相关性与病理生理表现
| 临床场景 | MST2 状态 | 病理特征与临床意义 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | 表达降低 / 活性被抑制 | 这是 Hippo 通路失活最典型的肿瘤。MST1/2 缺失导致肝脏迅速肿大并最终演变为多发性肿瘤。 |
| 组织再生 | 可逆性药理性抑制 | 暂时抑制 MST2 可释放 YAP 的再生潜力。在 肠道修复 或急性肝损伤模型中，抑制 MST2 可加速组织愈合。 |
| 心肌病 | 病理性过表达 | 在某些应激状态下，MST2 过度介导心肌细胞凋亡，导致心脏重构和功能衰竭。 |
治疗策略：从抑制剂到精准激活
调节生命“尺寸”的药理方向
核心相关概念
- Hippo 通路： 统筹细胞生长与器官大小的核心信号网络，MST2 为其能量传递的枢纽。
- YAP/TAZ： 信号通路的最终执行者。当其不受 MST2 约束时，会驱动恶性增殖。
- SARAH 结构域： MST2 独特的 C 端基序，负责介导关键的蛋白质-蛋白质相互作用。
学术参考文献与权威点评
[1] Pan D. (2010). The Hippo signaling pathway in development and cancer. Developmental Cell.
[核心综述]：系统论述了 MST1/2 在生命发育图谱中的统治性作用。
[2] Zhou D, et al. (2009). Mst1 and Mst2 maintain hepatocyte quiescence and suppress hepatocellular carcinoma development through inactivation of YAP protein. Cancer Cell.
[机制突破]：首次通过小鼠模型证实了 MST1/2 缺失是诱发原发性肝癌的直接驱动力。
[3] O'Neill E, et al. (2004). Role of the kinase MST2 in suppression of apoptosis by the proto-oncogene product Raf-1. Science.
[跨通路研究]：揭示了 RAF1 抑制 MST2 的关键机制，打破了信号通路孤立存在的旧观念。