20ins
20ins（EGFR Exon 20 Insertions），全称 EGFR 外显子 20 插入突变，是指在 EGFR 基因激酶结构域的第 20 号外显子区域发生的框内插入或重复突变。它是 非小细胞肺癌（NSCLC）中仅次于 19del 和 L858R 的第三大常见突变（约占 EGFR 突变的 4%-10%）。长期以来，20ins 被视为临床治疗的“顽石”，因为它对第一代（吉非替尼）、第二代（阿法替尼）和第三代（奥希替尼）TKI 均表现出原发性耐药。直到针对性药物如埃万妥单抗（Amivantamab）和舒沃替尼（Sunvozertinib）的出现，这一困境才被打破。
独特的“空间构象锁”机制
为什么同样的 EGFR 突变，19del 对药物敏感，而 20ins 却耐药？这与其独特的分子构象有关。
结合口袋太“挤”了
经典的敏感突变（19del, L858R）通过改变构象，使 ATP 结合口袋对 TKI 的亲和力显著高于 ATP。
然而，20ins 突变发生在外显子 20 的 C-螺旋（C-helix）后端。插入的氨基酸像一个“楔子”，将 C-螺旋强行推向并锁定在活性构象，但并没有改变 ATP 结合口袋的大小。结果是：EGFR 持续激活，但吉非替尼、奥希替尼等药物因为空间位阻无法进入口袋，或者抢不过 ATP，导致药物无效。
治疗全景：破局之路
| 疗法类型 | 代表药物 | 临床地位与现状 |
|---|---|---|
| I. 传统疗法 (旧标准) | ||
| 含铂化疗 | 培美曲塞 + 铂类 | 曾是唯一标准。传统 TKI 效果极差 (PFS < 3个月)，甚至不如化疗。 |
| II. 突破性疗法 (新标准) | ||
| 双特异性抗体 | 埃万妥单抗 (Rybrevant) |
一线标准 (联合化疗)。 |
| 新型 TKI | 舒沃替尼 (Sunvozertinib) |
同类最佳 (Best-in-class)。 |
| 大剂量三代药 | 伏美替尼 (2-3倍剂量) |
探索性用法。 |
| III. 历史药物 | ||
| 已撤市 | 莫博赛替尼 |
因确证性试验未达到主要终点，于 2023 年在全球范围内主动撤市。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou C, et al. (2023). Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. New England Journal of Medicine.
[PAPILLON研究]：里程碑式研究。确立了埃万妥单抗联合化疗作为 EGFR 20ins 晚期 NSCLC 患者一线治疗的优选方案，PFS 显著延长。
[2] Wang M, et al. (2023). Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations. The Lancet Respiratory Medicine.
[WU-KONG6研究]：国产之光。舒沃替尼在经治 20ins 患者中展现出高达 60.8% 的客观缓解率（ORR），且安全性可控。
[3] Yasuda H, et al. (2013). Structural, biochemical, and clinical characterization of EGFR exon 20 insertion mutants. Science Translational Medicine.
[机制解析]：经典文献。揭示了 20ins 突变不改变 ATP 亲和力但限制 TKI 结合的独特结构机制，解释了为何传统药物无效。