EGFR罕见突变
EGFR罕见突变（EGFR Uncommon Mutations）是指在非小细胞肺癌（NSCLC）中，除经典的第19号外显子缺失（19del）和第21号外显子点突变（L858R）以外的所有 EGFR 基因突变类型。这组突变约占所有 EGFR 突变病例的 10%-15%，具有高度的异质性。最常见的罕见突变包括 G719X（18号外显子）、L861Q（21号外显子）和 S768I（20号外显子），这三者通常被称为“主要罕见突变”，对第二代 TKI（如阿法替尼）高度敏感。另一类特殊的罕见突变是 EGFR 20号外显子插入（Exon 20ins），传统 TKI 对其无效，历史上预后极差，但随着舒沃替尼和埃万妥单抗等新型药物的获批，已迎来治疗突破。
分类与敏感性：不仅是“非经典”
罕见突变并非铁板一块，根据对 EGFR-TKI 的敏感性，临床上将其严格分为三大类。
- 敏感罕见突变 (Major Uncommon)：
包括 G719X (Ex18)、L861Q (Ex21) 和 S768I (Ex20)。
特征： 虽然对一代 TKI（吉非替尼）的亲和力较弱，但对二代 TKI（阿法替尼）高度敏感，也对三代 TKI（奥希替尼）有较好的响应。 - 耐药罕见突变 (Drug Resistant)：
主要是 20号外显子插入 (Exon 20 Insertions)。
特征： 插入突变并未改变 ATP 结合口袋的大小，但改变了构象，使得传统的 1-3 代 TKI 无法有效结合（IC50 值极高）。这曾是肺癌治疗的“孤儿领域”。 - 复合突变 (Compound Mutations)：
即一个患者同时携带两种或以上 EGFR 突变（如 L858R + S768I）。
特征： 疗效通常取决于其中最敏感的那个突变位点，或者是主要突变的特征。通常对阿法替尼或奥希替尼反应良好。
治疗策略：分而治之
NCCN 与 CSCO 指南推荐
对于 G719X/L861Q/S768I，阿法替尼 是唯一的 FDA 批准用药，但 奥希替尼 正逐渐成为主流选择（基于 KCSG-LU15-09 数据）。对于 20 插入，需使用靶向新药。
| 突变亚型 | 首选方案 | 备注 |
|---|---|---|
| G719X / L861Q / S768I | 阿法替尼 (Afatinib) 奥希替尼 (Osimertinib) |
阿法替尼证据最强；奥希替尼副作用更小且透脑。 |
| 20号外显子插入 (Ex20ins) |
舒沃替尼 (Sunvozertinib) 埃万妥单抗 (Amivantamab) |
舒沃替尼是中国原研，ORR高达60%。埃万妥单抗为双抗。 |
| 复杂/未知突变 | 含铂双药化疗 | 若无明确 TKI 数据支持，化疗仍是保底方案。 |
挑战与检测：NGS 的必要性
由于罕见突变种类繁多（尤其是 20 插入有上百种形式），传统的 ARMS-PCR 试剂盒很容易漏检。
- 漏检风险：
老式 PCR 只能检测预设的几个位点。对于 G719X 等尚可，但对于复杂的插入突变，极易报“野生型”（假阴性）。 - NGS 金标准：
二代测序 (NGS) 能够覆盖 EGFR 全外显子，是确诊罕见突变的唯一可靠手段。NCCN 指南建议，如果 PCR 结果为阴性但临床高度怀疑（如非吸烟女性腺癌），应补做 NGS。
学术参考文献与权威点评
[1] Yang JC, Sequist LV, Geater SL, et al. (2015). Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations. The Lancet Oncology. 2015;16(7):830-838.
[LUX-Lung 分析]：确立阿法替尼为罕见突变标准治疗的基石研究。数据显示其对 G719X (ORR 78%) 和 L861Q (ORR 56%) 极其有效。
[2] Cho JH, Lim SH, An HJ, et al. (2020). Osimertinib for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Multicenter, Open-Label, Phase II Study (KCSG-LU15-09). Journal of Clinical Oncology. 2020;38(5):488-495.
[三代数据]：韩国 KCSG 研究证实奥希替尼对罕见突变同样有效，且入脑能力更好，为临床提供了阿法替尼之外的重要选择。
[3] Wang M, Yang JC, Mitchell PL, et al. (2023). Sunvozertinib for patients in China with platinum-pretreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation (WU-KONG6). The Lancet Respiratory Medicine. 2023.
[中国突破]：舒沃替尼（WU-KONG6）研究。在难治的 EGFR 20ins 患者中取得了同类最佳的 ORR (60.8%)，标志着国产创新药在该领域的领跑地位。