RET-TKI
RET-TKI（RET Tyrosine Kinase Inhibitor），即RET酪氨酸激酶抑制剂，是一类专门阻断 RET（重排转染）蛋白活性的靶向药物。RET 基因异常（包括基因融合和点突变）是驱动非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌（MTC/PTC）的关键因素。RET-TKI 的发展经历了两个明显的阶段：早期借用多激酶抑制剂（MKI，如凡德他尼）进行“跨界治疗”，虽然有效但副作用大且疗效有限；随着赛帕替尼和普拉替尼等高选择性抑制剂（Selective RET Inhibitors, SRIs）的问世，该领域进入了高效低毒的精准治疗时代，客观缓解率（ORR）从 30% 提升至 60%-80%。目前，针对 SRI 耐药（如 G810 突变）的下一代 RET-TKI（如 LOX-18228）正在积极研发中。
进化史：从“借用”到“定制”
RET-TKI 的发展历程是药物化学设计的教科书案例，主要分为两个时代。
- 1.0 时代：多激酶抑制剂 (MKIs)
代表药物：卡博替尼 (Cabozantinib)、凡德他尼 (Vandetanib)。
特点： 这些药物最初是为 VEGFR（血管）或 EGFR 设计的，只是“顺便”能抑制 RET。
缺点：
• 脱靶毒性大： 由于强效抑制 VEGFR，导致严重的高血压、蛋白尿和出血，限制了药物剂量的提升。
• 结合力弱： 对 RET 的 IC50 值较高，难以完全抑制肿瘤。
• 守门员耐药： 无法克服 V804L/M 突变。 - 2.0 时代：高选择性抑制剂 (SRIs)
代表药物：赛帕替尼 (Selpercatinib)、普拉替尼 (Pralsetinib)。
特点： 专为 RET 的 ATP 结合口袋量身定制。
优势：
• 高活性： 纳摩尔级抑制，ORR 翻倍。
• 低毒性： 对 VEGFR 等脱靶靶点影响极小。
• 广谱： 能克服 V804 守门员突变。
• 高入脑： 能够穿透血脑屏障，控制脑转移。
耐药机制：矛与盾的较量
溶剂前沿的封锁
随着 SRIs 的广泛应用，新的耐药问题随之而来，最核心的机制是激酶结构域的继发性突变。
| 突变区域 | 关键位点 | 机制与影响 |
|---|---|---|
| 守门员 (Gatekeeper) | V804 (L/M) | 阻挡 MKI (凡德他尼) 结合。 SRI (赛帕替尼) 依然有效。 |
| 溶剂前沿 (Solvent Front) | G810 (R/S/C) | SRI 治疗后的主要耐药机制。大侧链氨基酸造成空间位阻，SRI 失效。需下一代药物 (LOX-18228)。 |
| 顶盖区 (Roof) | L730 | 较少见，干扰药物与激酶顶部的结合。 |
临床应用指南
基于 LIBRETTO-001 和 ARROW 研究，全球指南（NCCN/CSCO）已更新了治疗路径。
- 一线首选：
优先推荐 赛帕替尼 或 普拉替尼。相比化疗或免疫治疗，ORR 更高，PFS 更长，且能更好地控制脑转移。 - 二线治疗：
若一线使用了化疗+免疫，二线强烈推荐使用 SRI。若一线已使用 SRI 并发生进展，建议进行液体活检（NGS）寻找耐药机制：
• 若发现 G810 突变：推荐参加下一代 TKI (EP0031) 临床试验。
• 若为旁路激活（如 MET 扩增）：考虑联合治疗。
• 无靶向药可用时：转为含铂化疗。
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;383(9):813-824.
[赛帕替尼基石]：LIBRETTO-001 研究。确立了高选择性 RET 抑制剂在肺癌中的统治地位，ORR 远超历史对照。
[2] Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2021;22(7):959-969.
[普拉替尼基石]：ARROW 研究。证实了另一款 SRI 药物的卓越疗效，提供了每日一次给药的便利选择。
[3] Solomon BJ, Tan L, Lin JJ, et al. (2020). RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(4):541-549.
[耐药机制]：首次系统阐述了 G810 突变是 SRI 治疗后的核心耐药机制，指明了下一代药物研发的方向。