LOX-18228
LOX-18228（现临床阶段代号 EP0031 或 A400）是一种新型、口服、强效的下一代（Next-generation）RET 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物的设计初衷是为了解决当前标准治疗药物（赛帕替尼和普拉替尼）面临的获得性耐药难题，特别是针对难治的G810溶剂前沿区突变（Solvent Front Mutations）。与前代药物相比，LOX-18228 不仅保留了对 RET 融合和常见突变的高活性，更通过独特的分子构象规避了耐药位点的空间位阻。此外，它具有卓越的血脑屏障穿透能力，在临床试验中展现了对脑转移病灶的强效控制。目前，该药物已向NMPA递交新药上市申请（NDA），有望成为全球首个获批的下一代 RET 抑制剂。
研发背景：代号的演变
该分子最初的研发线索可追溯至 Loxo Oncology（现礼来子公司）的早期发现项目 LOX-18228。随后，该资产在不同地区和合作框架下有了新的代号：
- A400 / KL590586：
由中国科伦博泰（Kelun-Biotech）进行主要临床开发，在中国被称为 A400。 - EP0031：
英国 Ellipses Pharma 获得海外授权后使用的代号，目前正在美国和欧洲开展全球临床试验。 - 设计目标：
旨在成为“RET 领域的洛拉替尼”，即在保持对野生型 RET 高选择性的同时，解决前代药物无法攻克的获得性耐药问题。
机制突破：攻克溶剂前沿
- 紧凑型结合模式：
EP0031/A400 的分子结构经过优化，能够适应 G810R/S/C 突变引入的大侧链氨基酸，避免了空间位阻效应。临床前数据显示，它对 G810 系列突变的抑制活性比第一代 SRI 高出数倍至数十倍。 - 广谱覆盖：
除了 G810，它还能有效抑制 V804M/L（守门员突变）和 M918T 等常见突变，实现了对 RET 变异家族的“全覆盖”。 - 高入脑：
作为一种脑穿透性药物，其脑/血浆浓度比极高，能够有效穿透血脑屏障，清除颅内病灶。
临床数据：令人瞩目的早期结果
| 患者群体 | 客观缓解率 (ORR) | 临床意义 |
|---|---|---|
| RET TKI 经治 (耐药人群) |
60% - 70% | 在赛帕替尼/普拉替尼治疗失败后，仍能提供极高的缓解率，挽救了无药可用的患者。 |
| 初治 NSCLC (一线) |
> 80% | 显示出同类最佳 (Best-in-class) 的潜力。 |
| 脑转移亚组 | 颅内 ORR 显著 | 在多个案例中观察到颅内病灶的完全缓解 (CR)。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou Q, et al. (2023). Safety and efficacy of A400 (EP0031), a selective RET inhibitor, in patients with RET-altered solid tumors. J Clin Oncol (ASCO Abstract). 2023;41(suppl 16):9010.
[ASCO 亮相]：该研究首次在国际舞台披露了 A400 在经治患者中的优异数据，证实了其克服 G810 耐药的临床活性，引发广泛关注。
[2] Subbiah V, et al. (2021). Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib in RET fusion-positive lung cancer. Nature Oncology. 2021.
[机制基础]：虽然未直接命名 EP0031，但该研究详细阐述了下一代药物需要克服的 G810 结构位阻机制，为 LOX-18228/EP0031 的设计提供了理论依据。
[3] Kelun-Biotech. (2023). A400/EP0031 New Drug Application Accepted by NMPA for RET-positive NSCLC. Press Release.
[监管进展]：标志着该药物从临床试验走向商业化的关键一步，有望成为中国首个国产原研的下一代 RET 抑制剂。