NUP214-ABL1
NUP214-ABL1 是一种主要见于T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的致癌融合基因，发生率约 6%。它由 9 号染色体上的核孔蛋白基因 NUP214 与 ABL1 基因融合而成。与经典的染色体易位不同，NUP214-ABL1 融合通常位于扩增的染色体外DNA（Episomes，游离体）上，导致其在常规核型分析中往往不可见（隐匿性）。该融合蛋白保留了 ABL1 的酪氨酸激酶结构域，并通过 NUP214 的卷曲螺旋结构域发生寡聚化，导致激酶的组成性激活。临床上，携带 NUP214-ABL1 的患者属于 ABL1 类融合亚型，对酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、达沙替尼）高度敏感，联合 TKI 治疗可显著改善预后。
分子机制：游离体上的扩增风暴
NUP214-ABL1 的形成机制和细胞定位与经典的 BCR-ABL1 有显著差异，具有独特的生物学特征。
- 游离体扩增 (Episomal Amplification)：
NUP214 和 ABL1 基因均位于 9q34 区域。这种融合通常不是通过简单的染色体易位形成的，而是涉及 9 号染色体该区域的环化和切除，形成染色体外 DNA（episomes）。这些游离体在癌细胞中会大量复制（扩增），导致 NUP214-ABL1 融合基因的高拷贝数表达。在常规显带核型分析中，这些微小的游离体往往不可见，因此常被漏诊（Cryptic）。 - 核孔定位与激活：
NUP214 是核孔复合物 (Nuclear Pore Complex, NPC) 的重要组成部分。融合蛋白通过 NUP214 部分定位于核孔或核被膜附近。NUP214 区域内的卷曲螺旋 (Coiled-coil) 结构域介导了融合蛋白的寡聚化，导致 ABL1 激酶结构域相互靠近并发生反式自磷酸化，从而激活下游信号（如 STAT5, ERK, AKT）。 - Src 激酶的依赖性：
研究表明，NUP214-ABL1 的完全致癌活性在一定程度上依赖于 Src家族激酶 (如 LCK) 的协同作用，这解释了为何同时抑制 ABL 和 Src 的药物（如达沙替尼）在模型中显示出比伊马替尼更强的效力。
NUP214-ABL1 在核孔复合物附近的定位与激活
临床特征与诊断挑战
T-ALL 中的“隐形杀手”
由于其隐匿性，NUP214-ABL1 是 T-ALL 中最容易被漏诊的激酶驱动基因之一。
| 特征 | 描述 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 人群分布 | 主要见于 T-ALL (5-6%)，男性多见。在 B-ALL 中罕见 (<1%)。 | 是 T-ALL 中仅次于 SIL-TAL1 的常见融合，但在 ABL 类融合中发病率最高。 |
| 共变异基因 | 常伴有 TLX1 (HOX11) 或 TLX3 (HOX11L2) 过表达；CDKN2A/B 缺失；NOTCH1 突变。 | NUP214-ABL1 通常作为“二次打击”事件出现在已有转录因子异常的白血病中，驱动疾病进展。 |
| 诊断方法 | 常规核型分析常为“正常”。 FISH： 需用 ABL1 探针，表现为多拷贝扩增信号。 NGS/RNA-seq： 金标准。 |
对于核型正常但化疗反应不佳的 T-ALL，必须进行分子筛查以避免漏诊。 |
治疗策略：TKI 联合化疗
NUP214-ABL1 阳性白血病对 ABL1 抑制剂表现出极高的敏感性，这为患者提供了宝贵的靶向治疗机会。
- 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)：
• 达沙替尼 (Dasatinib)： 由于 NUP214-ABL1 的活性部分依赖于 Src 激酶，且达沙替尼是 Src/ABL 双重抑制剂，体外研究和临床案例显示其可能比伊马替尼更有效，且入脑能力强（预防中枢复发）。
• 伊马替尼 (Imatinib)： 也是有效药物，常作为一线联合用药。
• 尼洛替尼 (Nilotinib)： 同样显示出强效抑制作用。 - 联合方案：
目前的共识是将 TKI 加入到高危 ALL 的标准化疗方案中（如儿童 COG 方案或成人 Hyper-CVAD 方案）。这种联合治疗能显著提高完全缓解率（CR）并加深分子学缓解。 - 造血干细胞移植 (HSCT)：
鉴于 T-ALL 复发后的高致死率，对于 NUP214-ABL1 阳性患者，在 TKI 联合化疗获得缓解后，通常建议进行异基因造血干细胞移植以寻求治愈。
学术参考文献与权威点评
[1] Graux C, Cools J, Melotte C, et al. (2004). Fusion of NUP214 to ABL1 on amplified episomes in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics. 2004;36(10):1084-1089.
[发现之源]：开创性研究。首次在 T-ALL 中鉴定出 NUP214-ABL1 融合，并揭示了其独特的“游离体扩增”机制，证明了这是一种对伊马替尼敏感的驱动变异。
[2] Burmeister T, Gökbuget N, Reinhardt R, et al. (2006). NUP214-ABL1 in adult T-ALL: the GMALL study group experience. Blood. 2006;108(10):3556-3559.
[流行病学]：在大型成人 T-ALL 队列中证实 NUP214-ABL1 的发生率约为 6%，并发现其常与 TLX1/TLX3 过表达共存，进一步描绘了该亚型的临床特征。
[3] De Keersmaecker K, Porcu M, Cox L, et al. (2008). NUP214-ABL1 fusion proteins generated by episomal amplification constitute a single-agent drug target in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(20):7265-7270.
[机制与治疗]：深入研究了 NUP214-ABL1 的致癌依赖性，证明了其对 ABL 抑制剂的高度敏感性，为临床上将 TKI 纳入治疗方案提供了坚实的临床前证据。
[4] Clarke S, O'Reilly J, Melo JV, et al. (2011). NUP214-ABL1 positive T-cell acute lymphoblastic leukemia patient shows an initial response to imatinib therapy. Leukemia Research. 2011;35(7):e131-e133.
[临床案例]：报道了患者接受伊马替尼治疗后的临床反应，验证了体外实验的结果，强调了分子诊断对于指导个体化治疗的重要性。