SHR-A1811

SHR-A1811（通用名：瑞康曲妥珠单抗）是由中国 恒瑞医药 自主研发的新一代人源化抗 HER2 抗体偶联药物（ADC）。该药物由曲妥珠单抗、可裂解连接子以及新型拓扑酶 I 抑制剂（SHR168805，一种依沙替康衍生物）组成，具有高达 8 的药物抗体比（DAR）。SHR-A1811 通过高效的内吞作用和强力的旁观者效应，在针对 HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌以及 HER2突变非小细胞肺癌 等多种实体瘤的治疗中展现出显著的抗肿瘤活性，是目前中国 ADC 药物领域的代表性创新成果。

SHR-A1811

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Next-Gen ADC Structure

抗体偶联药物 (ADC)

靶点	HER2 (ERBB2)
载荷 (Payload)	拓扑酶 I 抑制剂
连接子 (Linker)	可裂解型 (Cleavable)
DAR 值	~8
给药途径	静脉输注 (IV)
开发公司	恒瑞医药

分子机制：精准打击与旁观者杀伤

SHR-A1811 的设计理念融合了高效靶向性与强力细胞毒性，其抗肿瘤机制主要包括：

• 靶向识别与内吞： 抗体部分（曲妥珠单抗）特异性结合肿瘤细胞表面的 HER2 受体，随后药物复合物被内吞进入溶酶体。
• 载荷精准释放： 溶酶体中的蛋白酶切割可裂解连接子，释放细胞毒性载荷 SHR168805。该载荷通过抑制拓扑异构酶 I，导致 DNA 双链断裂和细胞凋亡。
• 高效旁观者效应： SHR168805 具有较强的细胞膜通透性，释放后可扩散至邻近的肿瘤细胞（无论其是否表达 HER2），从而克服肿瘤的 异质性。
• 高载药量优势： 稳定的 DAR 8 设计使单个抗体能携带更多毒素，显著提升了针对 HER2低表达 肿瘤的杀伤效率。

临床景观：SHR-A1811 多癌种应用矩阵

癌种/适应症	核心临床数据 (ORR/mPFS)	临床价值与共识
HER2阳性乳腺癌	晚期后线治疗中 ORR 超过 80%。	对于 T-DM1 耐药患者展现出强力缓解。
HER2低表达乳腺癌	在 HER2-Low 人群中展现出极具竞争力的客观缓解。	拓宽了 HER2 靶向药物的治疗获益边界。
HER2突变 NSCLC	针对 20号外显子插入突变 具有显著应答。	为肺癌罕见突变提供了新的靶向精准方案。

治疗策略：安全性管理与临床优化

• 间质性肺病 (ILD) 监测： 作为拓扑酶 I 抑制剂类 ADC，需高度警惕 间质性肺病 或肺炎。治疗期间需通过 CT 影像学密切随访。
• 血液学毒性： 重点关注 中性粒细胞减少 和贫血。对于高风险患者，可考虑预防性应用 G-CSF。
• 剂量优化： 临床研究显示，合理选择给药剂量（如 4.8mg/kg 或 5.6mg/kg）可在疗效与毒性之间取得最佳平衡。
• 心脏安全性： 尽管曲妥珠单抗组分可能存在心肌毒性，但 SHR-A1811 在临床中展现了良好的 LVEF（左心室射血分数）稳定性。

关键相关概念

德曲妥珠单抗 (DS-8201)：全球首个同类机制的 ADC，是 SHR-A1811 重要的头对头参照。

HER2-Low：指 HER2 免疫组化（IHC）评分为 1+ 或 2+ 且 FISH 阴性的肿瘤亚型。

拓扑异构酶 I 抑制剂：新一代 ADC 载荷的主流方向，具有极强的杀伤活性和低抗药性风险。

恒瑞医药：SHR-A1811 的原研单位，也是中国 ADC 创新药研发的领军企业。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Sun T, et al. (2023). Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811 in HER2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors. The Lancet Oncology / ASCO Abstract.
[学术点评]：该项多中心研究展示了 SHR-A1811 在后线乳腺癌治疗中令人瞩目的有效性，且安全性特征可控。

[2] Jiang Z, et al. (2024). SHR-A1811 in Patients with HER2-Low Metastatic Breast Cancer: Results from a Phase 2 Clinical Trial. Annals of Oncology.
[学术点评]：该研究进一步巩固了 SHR-A1811 在 HER2 低表达领域的领先地位，为精准治疗提供了新证据。

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